Page 58 - 67_04

AGUSTÍN G. ZAPATA ANAL. REAL ACAD. FARMACIA

3) La relación entre unos acontecimientos y otros se establece directa-
mente o a través de algún tipo de señales.

4) La necesidad “de conocer” la finalización de una etapa para comenzar
la siguiente conlleva la existencia de controles a lo largo del ciclo.

5) Ciertos acontecimientos actúan como limitantes para la progresión del
ciclo.

El primer acierto de los investigadores que llegaron a todas estas con-
clusiones fue la elección del material utilizado en la investigación. Por un
lado, se utilizaron eucariotas primitivos, donde el análisis genético era
relativamente fácil, lo que permitió obtener mutantes con alteraciones en
algún estadio del ciclo, caracterizar por complementación los genes im-
plicados, clonarlos y analizarlos bioquímicamente. Por otro lado, se aisla-
ron y caracterizaron extractos celulares derivados de oocitos o zigotos de
anfibios o invertebrados marinos capaces de inducir in situ la consecución
de distintas etapas del ciclo celular.

Leland Hartwell, en la actualidad Presidente y Director del Fred Hut-
chinson Cancer Research Center de Seattle, obtuvo más de cien mutantes
en la levadura Saccharomyces cerevisiae que bloqueaban el ciclo en dis-
tintos puntos del mismo. Además, demostró la estrecha relación existente
entre los acontecimientos controlados por los genes mutados y el inicio de
las distintas etapas del ciclo. Así, el producto del gen CDC28, “start”,
estaba implicado en el inicio de la replicación del ADN. Hartwell enun-
ciaría también la necesidad de completar tales acontecimientos para ini-
ciar las siguientes etapas del ciclo celular, identificando a finales de los
años 80 los primeros genes implicados en los llamados “puntos de con-
trol” (“checkpoints”) del ciclo.

De manera independiente, Paul Nurse, a la sazón actual Director Ge-
neral de la Imperial Cancer Research Fundation de Londres obtuvo mu-
tantes de ciclo en otra especie de levadura, Schystosaccharomyces pombe.
Uno de ellos, que denominó cdc 2, resultó ser homólogo del CDC28 iden-
tificado por Hartwell en S. cerevisiae. Nurse lograría demostrar que am-
bos genes codificaban quinasas (que luego llamaríamos Cdks, quinasas
dependientes de ciclinas) que influían el ciclo celular a través de la fosfo-
rilación de distintos sustratos. Todavía más importante fue la identifica-

4