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ANALESRANFwww.analesranf.comclozapina, con especial importancia a la se%u00f1alizaci%u00f3nserotonin%u00e9rgica y b-adren%u00e9rgica, apuntando a unposible enfoque combinando ambos abordajes paramejorar los efectos adversos de estos f%u00e1rmacos en losadipocitos beige.5. CONCLUSIONESEl estudio de los dep%u00f3sitos de tejido adiposo comotejidos metab%u00f3licamente activos y %u00f3rganos endocrinosque coordinan las acciones perif%u00e9ricas de la insulina, lainflamaci%u00f3n y el gasto energ%u00e9tico es un camporelativamente novedoso. En los %u00faltimos a%u00f1os, se est%u00e1nrealizando muchos esfuerzos para comprender larelevancia de los tejidos adiposos comodesencadenantes de alteraciones metab%u00f3licas y/oposibles objetivos terap%u00e9uticos para diversas patolog%u00edasmetab%u00f3licas, incluidas las asociadas con el tratamientode los FASG. En esta revisi%u00f3n, hemos intentado ilustrarla modulaci%u00f3n del destino celular de los adipocitos y susfunciones metab%u00f3licas y endocrinas mediadas por losFASG, tanto en sistemas celulares como en estudiosprecl%u00ednicos y cl%u00ednicos. Estos f%u00e1rmacos pueden modularla diferenciaci%u00f3n de los adipocitos blancos, lo queresultada en una mayor acumulaci%u00f3n de l%u00edpidos y unaadiposidad que se relaciona con las manifestacionescl%u00ednicas de los individuos bajo terapia con FASG de unamanera aparentemente dependiente del sexo. Adem%u00e1s,los FASG exacerban los procesos inflamatorios cr%u00f3nicosde bajo grado del TAB al aumentar la expresi%u00f3n ysecreci%u00f3n de citoquinas proinflamatorias y elreclutamiento de c%u00e9lulas inmunes, lo que se asocia conpatrones secretores alterados de adipoquinas que secorrelacionan a su vez con la obesidad, la resistencia ala insulina y la hiperfagia. Estos procesos sonclaramente los principales contribuyentes a lasdisfunciones metab%u00f3licas asociadas a la terapia conFASG. Adem%u00e1s, el tratamiento con estos f%u00e1rmacosafecta la adipog%u00e9nesis marr%u00f3n y la homeostasis del TAMa trav%u00e9s de su capacidad para modular el programa dediferenciaci%u00f3n termog%u00e9nica mediante el control de laexpresi%u00f3n de UCP-1, tambi%u00e9n de manera dependientedel sexo. De manera similar, los FASG, en particular laclozapina, alteran el beiging de los adipocitos blancos.Hasta la fecha, s%u00f3lo un estudio ha examinado estedep%u00f3sito adiposo en particular, pero podr%u00eda ser un factorcrucial en los efectos secundarios durante lostratamientos con FASG. Otro tema importante peromenos estudiado es c%u00f3mo los FASG afectan el eje SNCtejido adiposo. Las salidas centrales de este eje son losprincipales coordinadores de la funci%u00f3n y la homeostasisdel tejido adiposo perif%u00e9rico al suministrarneurotransmisores y, en este sentido, las alteracionesen los circuitos neuronales que controlan el gastoenerg%u00e9tico o la ingesta de alimentos potencian lasalteraciones perif%u00e9ricas en sinergia con los efectosaut%u00f3nomos celulares espec%u00edficos de los FASG.Finalmente, los d%u00e9ficits metab%u00f3licos en individuos bajorisperidona, quetiapina, haloperidol (todos utilizados a50 ng/ml) o aripiprazol (100 ng/ml) no alter%u00f3 laexpresi%u00f3n de UCP-1 (169). Es interesante destacar quese ha descrito que las elevaciones de los nivelesperif%u00e9ricos de serotonina en ratones obesos inhiben elbeiging, as%u00ed como la sensibilidad de las c%u00e9lulas beige ymarrones al est%u00edmulo termog%u00e9nico de una maneracelular aut%u00f3noma (172, 173). Adem%u00e1s, los niveleselevados de serotonina perif%u00e9rica (174) y lospolimorfismos en el gen que codifica el enzimatript%u00f3fano hidroxilasa 1, que cataliza el paso limitantede la producci%u00f3n de serotonina fuera del SNC, seasocian con la obesidad (175). En este sentido, Kristofet al. demostraron la importancia de la se%u00f1alizaci%u00f3n dela serotonina al tratar conjuntamente los adipocitos conserotonina ex%u00f3gena y clozapina durante ladiferenciaci%u00f3n. Estos investigadores encontraron unareducci%u00f3n parcial del beiging causado por la menorexpresi%u00f3n de genes relacionados con este proceso. Esinteresante destacar que se encontr%u00f3 que el receptorserotonin%u00e9rgico HTR2A estaba inducido en los adipocitostratados con clozapina (169), y que recientemente seha descrito que la activaci%u00f3n de HTR2A conduce a unase%u00f1alizaci%u00f3n mediada por Gq capaz de suprimir elbeiging en ratones y humanos (176). De hecho, laexpresi%u00f3n de la prote%u00edna Gq se correlacionanegativamente con los niveles de UCP-1 en el TAB enratones. Teniendo en cuenta todos estos estudios, yconsiderando que la clozapina antagoniza variosreceptores serotonin%u00e9rgicos con alta afinidad espec%u00edficapor HTR2A (177), la alteraci%u00f3n en la se%u00f1alizaci%u00f3n Gqinducida por la serotonina puede, al menos en parte,explicar los resultados no esperados de Kristof ycolaboradores. Es interesante destacar que la clozapinaes un agonista bien conocido de los receptores H4(178,179) que se expresan abundantemente en losadipocitos. En un estudio reciente en el que estosreceptores fueron inactivados en el TAB subcut%u00e1neo seobserv%u00f3 una reducci%u00f3n en el pardeamiento y la lip%u00f3lisisinducidos por el fr%u00edo. Por el contrario, cuando se inyect%u00f34-metil histamina, un agonista selectivo del receptorH4 en el TAB subcut%u00e1neo, el pardeamiento aument%u00f3mediante la activaci%u00f3n de las v%u00edas de se%u00f1alizaci%u00f3nmediadas por las quinasas p38MAPK y ERK1/2, junto conuna aceleraci%u00f3n de la tasa metab%u00f3lica y la tolerancia ala hipotermia (180). Teniendo en cuenta estosresultados, el aumento del pardeamiento en las ASCtratadas con clozapina descrito por Kristof et al. podr%u00edaser una consecuencia, al menos en parte, de laactivaci%u00f3n de los receptores H4. Sin embargo, senecesitan m%u00e1s estudios para comprender el impactopreciso de los FASG en los adipocitos beige y el procesode beiging. En este sentido, el estudio de Kristof et al.(169) es un excelente punto de partida. Adem%u00e1s,destaca v%u00edas de se%u00f1alizaci%u00f3n espec%u00edficas que podr%u00edanafectar la diferenciaci%u00f3n de los adipocitos por laF%u00e1rmacos antipsic%u00f3ticos de segunda generaci%u00f3n y su impactoen el tejido adiposoPatricia Rada, V%u00edtor Ferreira y %u00c1ngela M. Valverde37 An. R. Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 21-44