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1. INTRODUCCIÓN ANALES
RANF
La infección por el virus de la Hepatitis C (VHC) supone
un importante problema de salud pública con 170 millones de per- www.analesranf.com
sonas infectadas de manera crónica en todo el mundo (1). De hecho,
la infección por el VHC se ha convertido en la principal causa de en- rabilidad y mínimos efectos adversos asociados a la medicación, y
fermedad hepática crónica relacionada con el desarrollo de otras logran una mayor respuesta viral sostenida, casi del 100%, con tra-
enfermedades hepáticas tales como la fibrosis, cirrosis o carcinoma tamientos más cortos y sencillos en pacientes infectados por el VHC
hepatocelular (CHC), y ha sido la principal causa de trasplante he- (16-18). Entre ellos, sofosbuvir (SOF), un nucleótido análogo del
pático durante los últimos veinte años (2). inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC, fue aprobado por la Ad-
ministración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA)
Curiosamente, la infección crónica por el VHC está aso- para el tratamiento de la infección crónica por VHC en combinación
ciada con la resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 (3, 4). De con otros agentes antivirales en diciembre de 2013 (19, 20). Curio-
hecho, la prevalencia de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 samente, la terapia antiviral con agentes antivirales directos, in-
es significativamente mayor en los pacientes infectados por el VHC cluido el sofosbuvir, parece mejorar notablemente la sensibilidad a
en comparación con individuos no infectados o que padecen otras la insulina periférica en pacientes infectados por VHC (21); sin em-
enfermedades hepáticas crónicas (5, 6). Además, varios estudios bargo, se desconocen los mecanismos moleculares involucrados en
han demostrado que la resistencia a la insulina hepática asociada la relación entre la erradicación del VHC y la recuperación en la res-
al VHC puede afectar negativamente la respuesta al tratamiento puesta a la insulina inducida por estos antivirales.
con interferón (7-9).
Por todo lo anterior, el principal objetivo de este estudio
A nivel experimental, existen evidencias que indican que fue determinar los efectos del sofosbuvir sobre la resistencia a la
el VHC interfiere de manera directa en la ruta de señalización de insulina inducida por el VHC, tanto en pacientes tratados con regí-
la insulina. De hecho, se ha detectado una reducción en la expresión menes basados en este antiviral como en hepatocitos que expresan
hepática de mediadores clave en el inicio de esta cascada de seña- un replicón completo de VHC tratados in vitro con dicho antiviral.
lización, como es el caso de los sustratos del receptor de insulina
(IRS), IRS1 e IRS2, en pacientes con infección crónica por VHC, en 2. MATERIAL Y MÉTODOS
ratones transgénicos que expresan VHC, así como en un modelo ce-
lular experimental de infección por VHC (10, 11). Los mecanismos 2.1. Estudio clínico
moleculares implicados en la deficiente expresión de IRS1 e IRS2 El estudio clínico se realizó de acuerdo con los principios
son múltiples, como la inducción de supresores de la señalización
de citocinas (SOCS) (11-13) o la activación de diferentes quinasas de la Declaración de Helsinki y la Conferencia Internacional de Ar-
que promueven la fosforilación de residuos de serina de IRS1, in- monización de Buenas Prácticas Clínicas. La inclusión de los pacien-
hibiendo la fosforilación en residuos tirosina, imprescindible para tes en el estudio así como la obtención de las muestras biológicas
la activación del mismo, y promoviendo su degradación (14). Asi- de los mismos se llevó a cabo tras la firma de un consentimiento
mismo, el VHC induce la expresión de moduladores negativos de la informado específico aprobado por el Comité Ético de Investigación
vía de señalización de la insulina como la proteína tirosina fosfatasa Clínica del Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla, España).
1B (PTP1B), el homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) y la prote- Los datos personales y el material biológico de todos los pacientes
ína fosfatasa 2A (PP2A) (15). En conjunto, todos estos mecanismos se tratarán con confidencialidad y seguridad, de acuerdo con la nor-
impiden que la activación de AKT, un efector clave en la acción de mativa basada en la Ley 15/1999 y en la Ley 14/2007 sobre Inves-
la insulina en el hígado, que conduce a la resistencia a la insulina tigación Biomédica.
(10, 14).
Este estudio retrospectivo incluyó 42 pacientes con enfer-
En los últimos años, el descubrimiento de tratamientos medad hepática crónica asociada a VHC reclutados de manera ale-
antivirales basados en los nuevos y altamente eficaces agentes an- atoria y consecutiva en el Servicio de Digestivo del Hospital
tivirales directos se ha convertido en un avance revolucionario en Universitario Virgen del Rocío (Sevilla, España) entre enero de 2015
el tratamiento de la infección por VHC. En comparación con el tra- y febrero de 2017. Los criterios de inclusión fueron los siguientes:
tamiento estándar utilizado anteriormente (terapia con interferón mayores de 18 años de edad, presencia de resistencia a la insulina
pegilado más ribavirina), los tratamientos basados en estos nuevos (índice de resistencia a la insulina, HOMA > 2,5) al inicio del es-
antivirales muestran una actividad pangenotípica, una mayor tole- tudio, y tratamiento antiviral completado. Se incluyeron pacientes
con cualquier estadio de fibrosis hepática (de F0 a F4), indepen-
Sofosbuvir Treatment Improves Hepatitis C Virus-Induced In- dientemente del genotipo viral.
16 sulin Resistance Los pacientes fueron tratados con diferentes regímenes
Esther Rey, Patricia Marañón y Águeda González-Rodríguez antivirales basados en sofosbuvir (SOF) según la elección del médico
An. Real Acad. Farm. Vol. 87. Nº1 (2021) · pp. 15 - 26 y recibieron SOF/daclatasvir (DAC)/ribavirina (RVB) (n=7),
