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La relación profesional con Adolfo se inició por la comple- ANALES
mentariedad del trabajo que ambos estábamos haciendo en nues- RANF
tros respectivos laboratorios, mi grupo con la biología de poxvirus,
su uso como vacunas y acción de los interferones, y Adolfo sobre el www.analesranf.com
virus de la gripe. Adolfo había iniciado sus experimentos de genética
reversa con el virus de la gripe, con la doble finalidad de entender unas semanas por el segundo vector, virus vaccinia expresando toda
los procesos de patogenia del virus, interacción con la célula y uti- la proteína CS. Además, el efecto protector era mediado por los lin-
lizar esos conocimientos en la elaboración de vacunas con el vector focitos T CD8+. Este fenómeno sinérgico llamado prime/boost
viral como vehículo transportador de antígenos de otros patógenos. quedó bien asentado en los trabajos que se publicaron sucesiva-
Nosotros teníamos un interés semejante, así que ambos proyectos mente (14, 15). El siguiente paso fue extender estos estudios tam-
confluyeron entre si. El lugar de confluencia fue el laboratorio de bién hacia la activación del otro brazo del sistema inmune, las
Ruth Nussenzweig del New York University Medical Center (NYU), células B productoras de anticuerpos. Se sabía que la respuesta hu-
junto con el investigador chileno Fidel Zavala. Este era un grupo moral y celular era importante para el control de malaria, así que
líder en malaria y había desarrollado procedimientos de vacunación Adolfo generó también otro vector del virus gripal expresando dos
utilizando esporozoitos inactivados y además habían identificado a epítopos de la proteína CS, uno CD8+ en la proteína hemaglutinina
la proteína CS (circunsporozoito) como activador de respuesta in- y otro para activación de células B en la proteína neuraminidasa
mune protectiva. Además habían identificado un epítopo en la CS del virus gripal, que sirvió para determinar hasta que punto la co-
como responsable de la inducción de linfocitos T CD8+. Debido a laboración entre la producción de anticuerpos neutralizantes y de
la naturaleza hispana, surge junto con Fidel una colaboración entre linfocitos T citotóxicos contribuye mejor a la inmunogenicidad y efi-
los distintos laboratorios, NYU, Mount Sinai y SUNY, para utilizar cacia frente a malaria. En una serie de experimentos se determinó
las tecnologías en vacunas que Adolfo y la que nosotros habíamos que la incorporación de epítopos activadores de células B junto con
desarrollado. Así y después de varias reuniones decidimos ir ade- activadores de células T contribuye mejor al control de malaria mu-
lante y desarrollar vectores virales como candidatos vacunales frente rina, cuando se administraba la combinación en prime/boost, pri-
a malaria. Mi laboratorio, junto con los investigadores Dolores Ro- mero con vectores de gripe (priming) seguido posteriormente de
dríguez y Juan Rodríguez, generó por recombinación homóloga un vectores de vaccinia (boost) (16). Estos resultados demostraron que
vector vacunal del virus vaccinia atenuado que expresaba la proteína para el control de patógenos es necesario activar tanto una res-
CS completa de Plasmodium yoelii, mientras que Adolfo generó me- puesta humoral de anticuerpos neutralizantes como una celular de
diante genética reversa el recombinante del virus de la gripe que linfocitos T citotóxicos. Se estableció el concepto de que la combina-
expresaba el dominio CS específico de células T CD8+ localizado ción de dos vectores virales atenuados era un buen sistema para ac-
en la parte mas inmunogénica de la proteína hemaglutinina del tivar mejor respuestas inmunes B y T, y que dos dosis de vacunación
virus gripal. El siguiente paso, que se realizó en NYU, era llevar a en forma heteróloga son preferibles a dos dosis del vector homó-
cabo los experimentos de inmunogenicidad y eficacia en un modelo logo. Estos estudios abrieron también la puerta al desarrollo de
murino de malaria. Al ser dos vectores distintos, nos hicimos varias nuevas tecnologías de medida de activación de linfocitos T CD8+
preguntas, como en que medida cada uno de estos vectores ejerce por ELISPOT, tecnología actualmente muy utilizada por todos los
un efecto protector, naturaleza de su respuesta inmunológica, ruta grupos que evalúan respuestas celulares T. Además, con la finalidad
de administración, orden de inoculación, si es mejor utilizar el virus de que estos protocolos de combinación de vacunas tuvieran una
gripal primero y el vector de vaccinia segundo, o al revés, y que mayor aplicabilidad, se generaron vectores mas adecuados para
papel ejercen las células T CD8+ en la protección. Todas estas pre- uso humano, como el vector “cold adapted” del virus gripal y el vec-
guntas fueron gradualmente respondidas en una serie de trabajos tor muy atenuado de poxvirus, el virus vaccinia modificado de An-
que fuimos realizando en colaboración entre los tres laboratorios. kara (MVA), expresando bien epítopos de CS (gripe) o la proteína
Lo mas interesante, científicamente hablando, es que demostramos completa CS de malaria (17, 20). Hay que considerar que la malaria
que tanto la vacuna de gripe como la de vaccinia producían una sigue produciendo un gran número de muertes anuales, alrededor
mayor respuesta inmune y eficacia frente a malaria cuando se com- de 400.000 en 2019, por lo que una vacuna es absolutamente ne-
binaban ambas, siendo muy llamativo que el orden de inmunización cesaria. Hubiera sido deseable haber trasladado estos experimentos
era también muy importante, de tal forma que este efecto era su- a ensayos con macacos y posteriormente a ensayos clínicos en hu-
perior cuando se utilizaba al virus gripal con el epítopo CS-CD8+ manos, pero la investigación que realizábamos entonces iba más
como primera inmunización (efecto priming) seguido al cabo de dirigida hacia la básica, la del conocimiento.
La experimentación que habíamos implementado con
Adolfo para la malaria, la pudimos extender a la pandemia causada
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), otra gran en-
fermedad, el Sida, que sigue produciendo un gran número de fa-
llecimientos, unos 700.000 en 2019. Para ello, Adolfo generó un
Relationship of the virologist professor Adolfo García Sastre with the
12 University of Salamanca and the rRyal Academy National of Pharmacy
José Antonio Cabezas Fernández del Campo, Mariano Esteban Rodríguez
An. Real Acad. Farm. Vol. 87. Nº1 (2021) · pp. 09 - 14
