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ANALES
RANF

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EL TRATAMIENTO CON SOFOSBUVIR MEJORA LA RESISTENCIA A LA INSULINA
INDUCIDA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C

SOFOSBUVIR TREATMENT IMPROVES HEPATITIS C VIRUS-INDUCED INSULIN
RESISTANCE

Esther Rey, Patricia Marañón, Águeda González-Rodríguez
Unidad de Investigación, del Hospital Universitario Santa Cristina dentro del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario de La Princesa.
*corresponding author: aguedagr.phd@gmail.com

ARTÍCULO

RESUMEN Palabras Clave:
La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) está asociada con la resistencia a la insulina y la
diabetes tipo 2. El objetivo general de este estudio fue evaluar los efectos del sofosbuvir sobre la resistencia Virus de la hepatitis C
a la insulina inducida por el VHC. Para ello, se realizó un estudio clínico que incluyó 42 pacientes con VHC Agentes antivirales de acción
resistentes a la insulina, que fueron tratados con diferentes regímenes antivirales basados en sofosbuvir. directa
Asimismo, se utilizó una línea de hepatocitos humanos que expresan un replicón del VHC de manera es- Sofosbuvir
table para determinar los mecanismos moleculares implicados en la acción de la insulina regulada por Resistencia a la insulina
sofosbuvir. Todos los pacientes alcanzaron una respuesta virológica sostenida después del tratamiento Hepatocitos
con sofosbuvir y se observó una reducción significativa en los marcadores de daño hepático, así como en
el estadio de fibrosis. El índice de resistencia a la insulina (HOMA) mejoró significativamente a lo largo Keywords:
del estudio. A nivel molecular, el tratamiento con sofosbuvir mejoró la activación de la cascada de seña-
lización de la insulina tras la estimulación con dicha hormona en los hepatocitos con VHC, y, en conse- Hepatitis C virus
cuencia, revirtió la expresión elevada de genes gluconeogénicos, el aumento de la producción de glucosa Direct-acting antiviral agents
y la deficiencia de la síntesis de glucógeno en estas células. En conclusión, estos resultados sugieren que Sofosbuvir
el sofosbuvir mejora la respuesta deficiente a la insulina originada por la infección del VHC, proporcio- Insulin resistance
nando novedosas evidencias en cuanto a los mecanismos moleculares implicados en la sensibilización a Hepatocytes
la insulina inducida por este tratamiento.

ABSTRACT

Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is associated with insulin resistance and type 2 diabetes. The overall
aim of this study was to evaluate the effects of sofosbuvir (SOF) on HCV-induced insulin resistance. Clinical pa-
rameters were recorded and insulin resistance index (HOMA) calculated from 42 insulin-resistant HCV-patients
who underwent SOF-based regimens, at baseline, at the end of treatment (EoT), and at one year after the
EoT. Likewise, Huh7 cells expressing full-length HCV replicons were used to elucidate the molecular mechanisms
involved in insulin action regulated by SOF. All patients reached a sustained virological response after SOF tre-
atment and, as expected, a significant reduction in liver damage markers and fibrosis stage was observed at
the EoT that remained one year later. HOMA significantly improved throughout the study time period. Besides,
an increase of total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B levels were maintained
over time after the EoT. At the molecular level, SOF treatment improved the activation of the insulin signalling
cascade after stimulation with the hormone in HCV-hepatocytes and, accordingly, reversed the elevated ex-
pression of gluconeogenic genes, the increased glucose production and the impairment of glycogen synthesis
induced by HCV. Furthermore, SOF challenge induced an increase of insulin receptor substrate 1 (IRS1) content
parallel to a reduction in its serine phosphorylation in HCV-hepatocytes. These results provide novel evidence
about the molecular mechanisms involved in the hepatic insulin sensitization induced by SOF treatment involving
the recovery of IRS1 protein levels as a hallmark of SOF effects.

El tratamiento con sofosbuvir mejora la resistencia a la 15
insulina inducida por el virus de la hepatitis C

Esther Rey, Patricia Marañón y Águeda González-Rodríguez
An. Real Acad. Farm. Vol. 87. Nº1 (2021) · pp. 15 - 26