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ANALES
RANF
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dujo una inhibición de la producción de NO en células endoteliales que nocitos y linfocitos, una sobreexpresión de la tirosina fosfatasa inducida
fue parcialmente restaurada por la deleción de la subunidad p47phox por estrés oxidativo y de la Mn-SOD en células periféricas mononucle-
utilizando un siRNA (16). Otros potenciales mecanismos responsables ares y la presencia del marcador de estrés oxidativo 3-nitrotirosina en
de la disfunción endotelial inducida por la ruta aldosterona/MR/ROS células inflamatorias CD4+ invadiendo arterias coronarias intramu-
incluyen: 1) modificaciones postraduccionales oxidativas de la actividad rales (66). Asimismo, Guzik y cols (67) mostraron que la hipertensión
de la guanilato ciclasa, que empeora la capacidad de responder de inducida por DOCA/sal y la producción de O2.- asociada en la aorta se
esta enzima ante el NO (12); 2) disminución en la expresión de la en- abolieron en ratones deficientes en rag-/- que no poseen linfocitos T
zima antioxidante Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (57) o 3) modi- y B. Además, una aumentada cantidad de linfocitos T reguladores, que
ficaciones oxidativas de los grupos tiol de las cisteínas funcionales son supresores de las respuestas inmunes innatas y adaptativas, pre-
(Cys405) en el receptor B para endotelina (ETBR), por mecanismos vinieron la disfunción endotelial, el remodelado vascular y el estrés
que dependen de la producción e H2O2 de Nox4, que empeoran la ac- oxidativo inducidos por aldosterona (25). Más recientemente, el papel
tivación dependiente de dicho receptor y la consiguiente activación de clave del MR en células inmunes en la generación de estrés oxidativo
la eNOS lo que disminuye la producción de NO (20). En este sentido, fue demostrada por Sun y cols (68), que mostraron que arterias de ra-
la activación del MR durante la isquemia renal induce activación de tones knockout para MR específicamente en células T, mostraban menor
Rac1, que incrementa la producción de ROS en las CMLV, los cuales di- producción de O2.- , lo cual además se correlacionó con un menor daño
funden a las células endoteliales para inducir modificaciones postra- de órgano diana incluyendo mejor función endotelial y menos hiper-
duccionales en el ETBR que empeora la activación de la eNOS y trofia vascular y fibrosis después de la infusión con angiotensina II.
disminuye la producción de NO, danto lugar a una sostenida vasocons-
tricción y reducida perfusión del riñón (58). Además, la sobreexpresión Esto podría ser debido a una menor producción de células T
específica en cardiomiocitos del receptor humano MR induce severa productoras de IFN-g en las arterias (68). De hecho, el receptor MR de
disfunción endotelial coronaria con disminuida respuesta relajadora las células T facilita la activación de dichas células modulando la pro-
mediada por NO en respuesta a acetilcolina en arterias coronarias, ducción de citoquinas proinflamatorias tales como IFN-g e IL-6 (69),
efectos que fueron prevenidos por un mes de tratamiento con un an- las cuales es bien conocido que pueden producir producción de ROS a
tagonista del MR, con vitamina E/vitamina C o con un inhibidor de la nivel vascular.
NADPH oxidasa (59). Finalmente, también se ha descrito un papel del
canal de sodio epitelial en el efecto de aldosterona incrementando el Respecto a los macrófagos, se ha demostrado que la estimu-
estrés oxidativo, la rigidez vascular, la disfunción endotelial y la fibrosis lación de macrófagos con aldosterona induce un fenotipo proinflama-
(29). Curiosamente, Rac1 no es solo uno de los componentes de la torio M1 (5). Macrófagos procedentes de ratones que no poseen MR
NADPH oxidasa, sino que sirve para aumentar la señalización del MR en células mieloides exhiben un perfil transcripcional de activación al-
en el riñón (60). Esta ruta Rac1-MR se activa por ROS en cardiomiocitos ternativa de un fenotipo M1 hacia un fenotipo M2 más antiinflamatorio
(61) y también juega un papel crucial en la producción de ROS y la (70). Esto podría modular la función vascular, ya que se ha demostrado
disfunción cardiaca (62). que el inflamasoma NLRP3 en macrófagos media la hipercontractilidad
inducida por aldosterona, la disfunción endotelial y el remodelado hi-
3. PAPEL DEL MR COMO PRODUCTOR DE ESTRÉS OXIDATIVO pertrófico (71), aunque en este estudio la contribución específica de
EN CÉLULAS INMUNES las ROS derivadas de los macrófagos no fue específicamente evaluada.
Curiosamente, un desplazamiento en la polarización a un fenotipo M2
Evidencias cada vez mas abundantes sugieren que aldoste- en los macrófagos se observó en ratones con deleción específica del
rona induce infiltración vascular de monocitos/macrófagos y células T MR en células endoteliales cuando fueron expuestos a una dieta de
en diferentes situaciones patológicas (24,63,64). El MR se expresa en tipo western (28), lo que sugiere un papel del MR endotelial en la fun-
macrófagos y linfocitos T donde funciona como un importante regula- ción de los macrófagos. Al respecto del estrés oxidativo, aldosterona
dor transcripcional del fenotipo celular y de la función y que puede ser incrementa la producción de O2.- y la activación de la NADPH oxidasa
activado incluso con niveles normales o bajos de aldosterona en situa- en macrófagos tanto in vivo como in vitro (72) y también la generación
ciones patológicas (5,65) (Figuras 1 y 2). de ROS mitocondriales (71), que podrían contribuir a la activación del
inflamasoma en este tipo celular como se ha sugerido previamente
La relación entre las células inmunes, el MR y el estrés oxi- (73). Lo que es más importante, la disfunción endotelial y el estrés
dativo fue demostrada en ratas uninefrectomizadas y tratadas durante oxidativo vascular inducidos por aldosterona estaban disminuidos en
4 semanas con un 1% de NaCl en la dieta junto con aldosterona. En ratones mcsfOp/+, los cuales poseen un bajo número de
estas ratas se encontró una incrementada producción de H2O2 por mo- monocitos/macrófagos en la pared vascular (24), lo que sugiere que
la activación del MR en macrófagos modula el estrés oxidativo vascular.
Receptor mineralocorticoide extrarrenal. Una posi-
66 ble nueva diana para combatir el daño vascular.
Ana M. Briones y Raquel Rodrigues-Díez
An Real Acad Farm Vol. 86. Nº 1 (2020) · pp. 61 -73
