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ANALES
5. RELEVANCIA CLÍNICA DE LA RUTA ALDOSTERONA/MR/ES-
TRÉS OXIDATIVO
Como se ha discutido en las secciones anteriores, existe una
importante cantidad de evidencia preclínica que demuestra que la ruta
aldosterona/MR señaliza a través de estrés oxidativo. Sin embargo,
las evidencias en humanos son menos abundantes. Algunos estudios
clínicos han sugerido que el hiperaldosteronismo está asociado con
una elevada concentración de marcadores circulantes de estrés oxida-
tivo. Así, en pacientes con insuficiencia cardiaca estable y en pacientes mediado por aldosterona y, en este contexto, son imprescindibles en-
con hipertensión, niveles elevados de aldosterona se asociaron con ele-
vados niveles de estrés oxidativo sistémico, inflamación y recambio de
matriz extracelular (87). En pacientes con insuficiencia cardiaca, el
daño cardiovascular asociado a la aldosterona y la fibrosis renal esta-
ban asociadas a una producción de NO disminuida, incrementado estrés
oxidativo y activación de factores de transcripción proinflamatorios
como NF-kB (9). A nivel celular, existen también algunas evidencias
que demuestran que aldosterona estimula la producción de ROS en
humanos. Así, en células endoteliales humanas, espironolactona inhi-
bió el estrés oxidativo dependiente de Nox e incrementó la actividad
de la eNOS (88), indicando un papel del MR en la regulación de la
producción de ROS . En pacientes con hiperaldosteronismo y adenomas
adrenales, diversos estudios han mostrado incrementada expresión de
genes y proteínas relacionados con la señalización redox como el factor
de transcripción antioxidante Nrf2, p22phox, la enzima antioxidante
hemooxigenasa-1 o factores de transcripción proinflamatorios (89-91).
Además, en cardiomiocitos humanos, aldosterona empeora
la función mitocondrial que es importante en la regulación redox (91).
A pesar de las evidencias que sugieren que el hiperaldosteronismo
promueve estrés oxidativo en la enfermedad cardiovascular humana,
los estudios existentes utilizando antagonistas del MR, no han mostrado
una mejoría significativa en marcadores de estrés oxidativo. Así, Hwang
y cols (92) demostraron que la mejoría en la dilatación mediada por
flujo (una medida de función endotelial) inducida por eplerenona, no
se asociaba con marcadores de estrés oxidativo como los niveles plas-
máticos de F2-isoprostanos, o con la expresión proteica de nitrotirosina
o p47phox en células vasculares endoteliales. En un grupo pequeño
de adultos ancianos con síndrome metabólico, la dilatación depen-
diente de endotelio mediada por flujo, los niveles de lipoproteínas de
baja densidad oxidadas o los F2-isoprostanos, no mejoraron en res-
puesta al bloqueo del MR, a pesar de observarse una reducción en la
presión arterial sistólica de unos 10 mm Hg (93). Además, no hubo
efecto del tratamiento durante un mes con eplerenona en el estrés oxi-
dativo (LDL oxidadas) y en la rigidez vascular en adultos ancianos
sanos (94). Sin embargo, Chen y cols (95) demostraron recientemente
que el aumentado estrés oxidativo dependiente de NAPDH oxidasa,
la degradación oxidativa del cofactor de la eNOS tetrahidrobiopterina,
el desacoplamiento de la eNOS y la reducida generación de NO, eran
68 ble nueva diana para combatir el daño vascular.
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los responsables de la empeorada capacidad de reparación endotelial
in vivo de células progenitoras endoteliales tempranas de pacientes
hipertensos con hiperaldosteronimo primario (95). Las razones de estas
discrepancias entre estudios preclínicos y clínicos no son claras, pero
podrían incluir la existencia de poblaciones heterogéneas con un pro-
longado periodo de enfermedad, diferencias en las medidas de los
marcadores de estrés oxidativo o la evaluación de grupos pequeños
de pacientes. Son necesarios, por tanto, estudios clínicos bien contro-
lados para confirmar el papel de las ROS en el daño cardiovascular
sayos clínicos que determinen los efectos de los antagonistas del MR
en los niveles de ROS específicas, en lugar de marcadores de estrés
oxidativo como LDL oxidadas o F2-2 isoprostanos. En cualquier caso,
no debemos olvidar que los antagonistas del receptor de la aldosterona
son fármacos de probada eficacia, que en la actualidad se usan en pa-
cientes seleccionados con hipertensión arterial resistente (96). Además,
estos compuestos proporcionan un aumento en la supervivencia en di-
versas circunstancias como la insuficiencia cardiaca y posiblemente,
proporcionan protección renal en pacientes con enfermedad renal
crónica, así como efectos beneficiosos adicionales en otras patologías
(97). En base a lo presentado en este artículo, es posible hipotetizar
que parte de los efectos beneficiosos de estos compuestos, podrían ser
debidos a sus efectos sobre la señalización redox y la mejora del daño
cardiovascular.
6. CONCLUSIONES
Las evidencias experimentales muestran claramente que el
bloqueo de la ruta aldosterona/MR disminuye el estrés oxidativo vas-
cular y mejora la función, estructura y propiedades mecánicas vascu-
lares alteradas en distintos modelos experimentales. Entre los tipos
celulares vasculares implicados en el daño vascular asociado a aldos-
terona/MR/estrés oxidativo están las células endoteliales y las células
musculares lisas. Sin embargo, evidencias cada vez más abundantes
sugieren que estos efectos vasculares pueden ser modulados también
por el MR expresado en células inmunes infiltradas, como linfocitos y
macrófagos, y en el tejido adiposo perivascular que rodea al vaso, cé-
lulas que podrían liberar ROS que impacten en el endotelio y la pared
vascular. Alternativamente, estas células pueden generar citoquinas
inflamatorias (o adipoquinas) dependientes de MR que actúan de ma-
nera paracrina en los vasos adyacentes para inducir estrés oxidativo
pudiendo dañar el vaso. Así, el estrés oxidativo asociado a la activación
del MR en distintos tipos celulares emerge como una importante ruta
que contribuye a la disfunción vascular y al daño asociado a condiciones
de elevados niveles de aldosterona o de activación del MR. Por ello, es
posible que algunos de los efectos vasoprotectores de los antagonistas
del MR, utilizados en la clínica, pueden ser debidos a la inhibición del
daño vascular producido por el estrés oxidativo.
Receptor mineralocorticoide extrarrenal. Una posi-
Ana M. Briones y Raquel Rodrigues-Díez
An Real Acad Farm Vol. 86. Nº 1 (2020) · pp. 61 -73