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ANALES
RANF
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gidez vasculares, así como en el estrés oxidativo (1-3,21,22,39-42). diaca post-infarto de miocardio a través de su efecto directo induciendo
Por tanto, se ha sugerido que muchos de los efectos beneficiosos de los estrés oxidativo, que favorece la disfunción endotelial y una disminu-
antagonistas de MR podrían deberse, al menos en parte, a su habilidad ción en la reserva coronaria (47). Así, en este estudio, los antioxidantes
para disminuir el estrés oxidativo. Esto se apoya también en evidencias apocinina y superoxido dismutasa (SOD), mejoraron la relajación de-
directas que proceden de estudios utilizando modelos de infusión de pendiente de endotelio de arterias coronarias de ratones con infarto
aldosterona o mineralocorticoides junto con tratamientos antioxidantes de miocardio sin afectar a la relajación de las arterias de ratones knoc-
o por el uso de modelos transgénicos de ratón que sobre-expresan o kout para MR específicos de CMLV de ratones con infarto ni a las arte-
no expresan el MR. rias de ratones con infarto tratados con el antagonista del MR
finerenona (47), hallazgos que indican un menor efecto del estrés oxi-
MR se expresa en células endoteliales de arterias cerebrales dativo cuando el MR está ausente en CMLV o después de un bloqueo
donde produce un aumento en la producción de O2.- en respuesta a ni- general del MR. Todos juntos, estos resultados apuntan a las células
veles crónicamente aumentados de aldosterona (26). Además, la ex- endoteliales y las CMLV como fuentes potenciales de ROS en respuesta
presión del mRNA de p22phox, pero no de gp91phox, se incrementó a aldosterona o condiciones patológicas que impactan sobre la función
por aldosterona, siendo este efecto completamente bloqueado en ra- vascular (Figura 2).
tones con deleción de MR específicamente en células endoteliales, lo
cual se acompañó además de una mejoría en la función endotelial Respecto al papel del estrés oxidativo en el remodelado y la
(21). Sin embargo, en ausencia de estímulos, la sobre-expresión con- rigidez vascular, se ha demostrado que la administración de una com-
dicional de MR en células endoteliales no es suficiente para incrementar binación de aldosterona y sal produjo un aumento en la producción
los niveles locales o sistémicos de estrés oxidativo (43), lo que sugiere de O2.- e hipertrofia de las CMLV a través de la sobreexpresión de
que la sobreexpresión de MR solo no es suficiente para producir un Nox1 (11). Asimismo, diferentes antioxidantes atenuaron la senescen-
aumento en la generación de ROS. Este hallazgo coincide con la idea cia inducida por aldosterona de CMLV y la expresión del factor proli-
de que el MR de las células endoteliales podría ser vasoprotector en ferativo Ki-ras2A (48). Además, se ha sugerido que aldosterona
estados fisiológicos y que dicha protección se pierde cuando coexisten aumenta los efectos hipertróficos vasculares de la insulina a través de
factores de riesgo cardiovascular tales como hipertensión u obesidad rutas mediadas por MR y estrés oxidativo (49). Igualmente, la hiper-
o situaciones asociadas a elevados niveles de aldosterona, como se ha trofia y la fibrosis perivasculares inducidas por aldosterona, se dismi-
sugerido recientemente (2,44) (Figura 2). En apoyo de esta hipótesis, nuyeron significativamente por el tratamiento a largo plazo con
la deficiencia del MR específicamente en células endoteliales previno espironolactona o antioxidantes (50, 51). Sin embargo, los efectos pro-
el aumento en la expresión de Nox2, Nox4, p22phox y 3-nitrotirosina fibróticos pero no las acciones hipertróficas de aldosterona en arterias
inducidos por una dieta tipo western y esto fue paralelo a una reducción de resistencia fueron bloqueados por el antioxidante tempol (23). Los
en la fibrosis aórtica y la rigidez, así como con la normalización de la mecanismos responsables de estos efectos posiblemente radican en la
activación de la eNOS (28). Igualmente, la eliminación de MR en cé- capacidad de los ROS producidas por aldosterona para modular diver-
lulas endoteliales previno en arterias de resistencia, la disfunción en- sos genes implicados en el daño vascular, tales como el factor de cre-
dotelial asociada a la hiperlipidemia en hembras, pero no en machos, cimiento de plaquetas, las metalotioninas 1 y 2 o el factor de
y esto se asoció a una menor producción de O2.- (45). crecimiento del tejido conectivo (52). Además, aldosterona incrementó
la expresión de los factores profibróticos fibronectina y el inhibidor del
En lo que respecta a CMLV, aunque los ratones con deleción activador del plasminógeno (PAI-1) en ratones de fenotipo salvaje
específica de MR en CMLV no muestran cambios en los niveles basales pero no en ratones knockout para Nox1 (53,62) (Figura 2). Finalmente,
de ROS, dichos ratones cuando envejecen producen significativamente el tratamiento con el antioxidante tempol inhibió la expresión de otros
menos ROS (7,46). Además, tanto los ratones jóvenes como los enve- marcadores proinflamatorios y profibróticos tales como osteopontina,
jecidos que no expresan MR en CMLV muestran una atenuada produc- la molécula de adhesión intracelular 1, la molécula de adhesión celular
ción de ROS inducida por angiotensina II (46), lo cual podría contribuir vascular 1 o la expresión del gen de PAI-1 inducidos por la infusión de
a la menor presión arterial que muestran esos animales y a la mejor aldosterona en ratas (54).
función vascular (46). Más recientemente, una relación inversa entre
el receptor MR de CMLV y el miR-155 se ha descrito en el envejeci- Entre los mecanismos responsables de la disfunción endote-
miento (7), relación por la cual este miRNA produciría una represión lial, generalmente se asume que la interacción entre NO y O2.- , gene-
del estrés oxidativo asociado a MR de CML, lo cual tendría un efecto ralmente procedente de la NADPH oxidasa, da lugar a la formación
también en la función vascular (7). Sin embargo, la fuente de ROS es- de ONOO- o al desacoplamiento de eNOS, lo cual facilita una dismi-
pecífica que sería modulada por el miR-155 es desconocida. El MR de nución en la disponibilidad de NO, entre otros mecanismos (revisado
CML también se ha implicado en la progresión de la insuficiencia car- extensamente en 31-33,55,56). En este escenario, la aldosterona pro-
Receptor mineralocorticoide extrarrenal. Una posi- 65
ble nueva diana para combatir el daño vascular.
Ana M. Briones y Raquel Rodrigues-Díez
An Real Acad Farm Vol. 86. Nº 1 (2020) · pp. 61 -73
