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ANALES
RANF
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2. PAPEL DEL RECEPTOR MINERALOCORTICOIDE EN LA PRO- 2.1. Mecanismos implicados en la producción de especies
DUCCIÓN DE ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO EN CÉLULAS reactivas de oxígeno en respuesta a aldosterona y estimu-
VASCULARES lación del MR
Numerosas evidencias demuestran que existe una relación En la actualidad, se conoce que el receptor MR puede producir
entre el MR y la señalización redox en células vasculares. En modelos varios de sus efectos a través de efectos genómicos y no genómicos, y
animales como el obtenido tras la administración de acetato de deo- la producción de ROS es uno de dichos efectos (Figura 1). Así, diferentes
xicorticosterona (DOCA) y sal o de aldosterona y sal, con o sin nefrec- estudios han mostrado modulación de las Nox por aldosterona/MR.
tomía, se observa un incremento en el estrés oxidativo vascular. Concretamente, a nivel vascular, la combinación de aldosterona y sal
produce un aumento en la producción de O2.- en CMLV a través de la
Además, tanto en en modelos experimentales como en hu- sobreexpresión de Nox1 sin afectar al mRNA de Nox4, p22phox o
manos, los fármacos bloqueantes del MR reducen los niveles de especies p47phox (11). En células endoteliales de vena umbilical humana, al-
reactivas de oxígeno (ROS, del inglés reactive oxygen species) en pa- dosterona aumentó la transcripción de p47phox pero no tuvo efecto
tologías cardiovasculares como la hipertensión, obesidad, aterosclerosis en los tránscritos de Nox1, Nox2, Nox4, p22phox, p40phox, o p67phox
o insuficiencia cardiaca, si bien existen ciertas diferencias entre los di- (16). Sin embargo, otros estudios mostraron que la incubación con al-
versos estudios que bien podrían ser explicadas por una deficiente o dosterona durante 24 h incrementó de manera dependiente de la dosis
no adecuada medida de dichas ROS, lo cual constituye un importante la expresión del mRNA de Nox4 en dichas células endoteliales humanas
desafío en la actualidad (8,9). (17). En células endoteliales pulmonares humanas, aldosterona incre-
mentó los niveles de proteína de Nox4 y p22phox así como la produc-
En células musculares lisas vasculares (CMLV) (10-15) y cé- ción de H2O2 (20). De manera similar, en células endoteliales de retina
lulas endoteliales (16-21) en cultivo, la exposición a aldosterona in- bovina, aldosterona incrementó la expresión del gen de Nox4 (19) y
crementa la producción de ROS. Además, la infusión de aldosterona otro estudio mostró que la administración de aldosterona moduló ex-
en roedores incrementa el estrés oxidativo plasmático y vascular y el clusivamente la expresión del gen de p22phox en células endoteliales
bloqueo del receptor MR reduce la producción de ROS en el contexto aorticas (21). En estudios in vivo se ha observado que la administración
de la hipertensión, la obesidad y otras enfermedades cardiovasculares de aldosterona más sal a ratas incrementó la actividad de la NADPH
(21-29). Estudios iniciales identificaron a la enzima NADPH oxidasa oxidasa y la expresión de p47phox, gp91phox y p22phox (34). Más re-
como la responsable de la incrementada producción de ROS vasculares, cientemente, Jia y cols (29) encontraron una incrementada expresión
específicamente de anión superóxido (O2.), en aorta de ratas con hi- vascular de Nox2 y de nitrotirosina (un marcador de estrés nitrosativo)
pertensión inducida por mineralocorticoides, excluyendo otras fuentes después de 3 semanas de infusión de aldosterona en ratones. Todos
de ROS vasculares (por ejemplo, la eNOS desacoplada, o la xantina estos resultados claramente sugieren un patrón de sobre-expresión de
oxidasa) como potenciales contribuyentes (30). De hecho, la NAPDH NADPH oxidasa por aldosterona a nivel vascular, lo cual es además
oxidasa se considera la principal fuente productora de ROS en res- apoyado por el hecho de que antagonistas del MR disminuyen la ex-
puesta a aldosterona y activación de MR en vasos. presión de distintas subunidades de la NAPDH oxidasa (9). Por ejem-
plo, el tratamiento con eplerenona disminuyó la expresión de p22phox,
La familia de la NADPH oxidasa o Nox está compuesta de 7 p47phox y p40phox en un modelo de dieta alta en grasa (21). Además,
isoformas que incluyen las Nox1-5 y las Duox1 y 2, varias subunidades la eliminación del MR en distintos tipos de células vasculares específicos
regulatorias (p22phox, p47phox, Noxo1, p67phox, Noxa1, p40phox) disminuye la expresión de las isoformas de la NADPH oxidasa (am-
y el principal factor de unión Rac. La principal función catalítica de las pliado más abajo).
NADPH oxidasas es la generación de ROS y lo hacen reduciendo el oxí-
geno a O2.- siendo NADPH el donador de electrones. Nox2 es la Nox En lo que respecta a la activación no genómica rápida del
clásica que fue inicialmente caracterizada en leucocitos. Asimismo, Nox- MR por aldosterona, se ha sugerido que MR podría estar localizado
1, Nox-2, Nox-4 y Nox-5 se expresan en el sistema cardiovascular y, es cerca de la membrana plasmática pero no directamente insertado en
importante mencionar que Nox5 no se expresa en roedores, lo cual di- ella. El MR se localizaría en el lado citosólico asociado a proteínas de
ficulta enormemente su estudio. En relación con la especie oxidante anclaje que están asociadas a la membrana o insertadas en ella como
que producen cada una de las isoformas, Nox1, Nox2, Nox3 y Nox5 estriatina o caveolina-1 (6). En esta localización, aldosterona podría
producen O2.- mientas que Nox4 y las Duox producen H2O2 (31, 32). En interaccionar con receptores con actividad tirosina quinasa tales como
las arterias, las células vasculares poseen Noxs funcionales pero ade- el receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el receptor
más, los macrófagos residentes, los neutrófilos y las plaquetas también para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) o el re-
expresan NADPH oxidasas, particularmente en situaciones patológicas, ceptor para el factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF1R), así
que pueden contribuir al daño vascular en diversas patologías (32,
33).
Receptor mineralocorticoide extrarrenal. Una posi- 63
ble nueva diana para combatir el daño vascular.
Ana M. Briones y Raquel Rodrigues-Díez
An Real Acad Farm Vol. 86. Nº 1 (2020) · pp. 61 -73
