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ANALES
RANF
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Curiosamente, el estrés oxidativo medido en este caso como expresión terias mesentéricas de animales sanos, las propiedades anticontráctiles
génica de las subunidades Nox2 y p22phox se incrementó de manera del tejido adiposo perivascular se pierden después de la incubación
similar en el corazón de los ratones control y de ratones con deleción con aldosterona, propiedades que se restauran con una combinación
específica de MR en macrófagos cuando se expusieron a una combina- de los antioxidantes SOD y catalasa y con el antagonista del MR eple-
ción del inhibidor de NOS L-NAME y sal, como modelo de hipertensión renona, siendo este efecto dependiente de la infiltración de macrófagos
(74). Asimismo, la deficiencia de MR en macrófagos no influyó en el en el tejido adiposo perivascular (80). Además, en la línea celular 3T3-
estado oxidativo en el contexto de la aterosclerosis (75). En conjunto, L1 de adipocitos, el bloqueo del MR reduce la producción de ROS
estos resultados sugieren una contribución diferente de las ROS deri- (81,82).
vadas de MR en distintas situaciones patológicas. Otros estudios in vivo
demostraron que la deficiencia de MR en macrófagos imitó los efectos Estudios iniciales demostraron que las subunidades de la
de los antagonistas del MR y protegió contra el daño vascular causado NADPH oxidasa p22 y p47phox estaban significativamente aumentadas
por L-NAME/angiotensina II (70) y que la eliminación selectiva del MR en tejido adiposo de ratones obesos ob/ob y db/db comparados con
en células mieloides limitó la acumulación de macrófagos, lo cual dio sus controles delgados y que el tratamiento con eplerenona suprimió
lugar a menor activación de las CML e inflamación vascular inhibiendo este incremento (81). El aumento en los niveles de ROS observados en
la hiperplasia de la neoíntima y el remodelado vascular (76). Desgra- tejido adiposo de estos modelos de obesidad podría ser también debido
ciadamente, en ambos estudios, de nuevo la contribución específica de a una disminución en la expresión génica de las enzimas eliminadoras
los ROS derivados de macrófagos no fue evaluada. de ROS catalasa y Cu, Zn-SOD que se encontraban reducidas tanto en
los ratones ob/ob como en los db/db y que también fueron restauradas
En conjunto, todos estos resultados apuntan a una contribu- por la administración de eplerenona (81). Otros estudios también de-
ción clave del MR presente en células inmunes en la producción de es- mostraron sobreexpresión de enzimas antioxidantes (SOD-1 y catalasa)
trés oxidativo en el contexto de daño vascular (Figura 2). Si dicha a nivel vascular tras el bloqueo del MR en obesidad/diabetes (41). Fi-
contribución es debida a ROS producidos localmente por células inmu- nalmente, en el tejido adiposo de ratas nefrectomizadas, el estrés oxi-
nes infiltradas o a través de la liberación de citoquinas proinflamatorias dativo estaba aumentado y esto se revirtió tras el tratamiento con otro
que afectarían a las CML o células endoteliales adyacentes para inducir antagonista del MR, espironolactona (83).
estrés oxidativo, o ambos mecanismos, es de momento desconocido.
La sobreexpresión condicional del MR en adipocitos murinos
4. PAPEL DEL MR COMO PRODUCTOR DE ESTRÉS OXIDATIVO dio lugar a una incrementada producción de H2O2 del tejido adiposo
EN TEJIDO ADIPOSO epididimal probablemente debido a una disminución en la expresión
del gen de la catalasa y un aumento en la expresión de los niveles de
Otro tejido extrarrenal que expresa el MR es el tejido adiposo Nox4 sin cambios en las expresiones de Nox1 o Nox2, hallazgos que
donde el MR está implicado en procesos esenciales tales como la dife- probablemente explican los cambios en la contractilidad vascular en-
renciación, la autofagia o la secreción de adipoquinas (4,77). La ex- contrados en este modelo (84). Curiosamente, ratones knockout para
presión del MR se incrementa en el tejido adiposo de modelos murinos MR específicos de adipocitos cuando se alimentaron con una dieta alta
de obesidad y en sujetos humanos obesos y, diferentes estudios utili- en grasa y en sacarosa, mostraron niveles similares del marcador de
zando antagonistas del MR o modelos transgénicos con deleción espe- estrés oxidativo 8-isoprostano, o de los genes de p22phox, SOD-1 o
cífica del MR en adipocitos, han demostrado un papel clave del MR en catalasa, y además, no mostraron diferencias en el peso corporal, peso
la señalización de la insulina y la inflamación (revisado en 4,77,78). de la grasa, tolerancia a la glucosa, sensibilidad a la insulina o infla-
Está bien aceptado que el tejido adiposo, particularmente el tejido adi- mación (85). Resultados similares han sido publicados recientemente
poso perivascular, modula la salud vascular y la enfermedad a través por Feraco y cols (86) utilizando un modelo de deleción inducible de
de la liberación de diversas adipoquinas, que afectan a las propiedades MR específica de adipocitos cuanto se les alimentó con una dieta alta
contráctiles y relajadoras del vaso, a la proliferación e hipertrofia de en grasa (45 %), aunque es importante destacar que en este estudio
las CML, a la fibrosis y la inflamación (79). Entre las muchas sustancias el estrés oxidativo no fue evaluado. En este contexto, son necesarios
liberadas, ROS como H2O2 parecen tener un papel principal tanto en estudios futuros para identificar la contribución específica del MR en
condiciones fisiológicas como patológicas. Sin embargo, en algunas si- los diferentes tipos celulares incluidos en el tejido adiposo además de
tuaciones patológicas, tales como obesidad o hipertensión, citoquinas los adipocitos, como preadipocitos o macrófagos y su función como po-
proinflamatorias como IL-1, IL-6 o TNF-a, liberadas de este tejido adi- sibles responsables de la inflamación, estrés oxidativo y alteraciones
poso perivascular, claramente afectan al tono vascular (79) debido, al metabólicas dependientes del MR asociadas a la obesidad (Figura 2).
menos en parte, a un incremento en la generación de ROS. Así, en ar-
Receptor mineralocorticoide extrarrenal. Una posi- 67
ble nueva diana para combatir el daño vascular.
Ana M. Briones y Raquel Rodrigues-Díez
An Real Acad Farm Vol. 86. Nº 1 (2020) · pp. 61 -73
