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Obesity: a risk for Alzheimer's disease? II. Connecting therapies insulina (37-39).
y defectos en las rutas de la señalización de la insulina son
mecanismos compartidos en ambos trastornos (5-11). La
obesidad conduce a una resistencia a la acción de la
insulina (RAI) periférica, esencialmente a través de la
translocación y acumulación ectópica de ácidos grasos y
mediante una respuesta inmune pro-inflamatoria (3, 12).
Ciertas citoquinas pro-inflamatorias generadas durante el
proceso de obesidad contribuyen a una inflamación
cerebral (13), induciendo un estado de RAI en las neuronas
que, en última instancia, produce hiperinsulinemia en el
cerebro y disfunción neuronal (6, 7, 11, 14-16), ambas
patologías observadas en pacientes de Alzheimer. Por otra
parte, estudios en humanos (17-18) y en animales (19-22)
indican que, además de la inflamación, existe otro
mecanismo vinculado a la obesidad que influye sobre el
daño cognitivo: la lipotoxicidad de un exceso de ácidos
grasos.
La obesidad causa una expansión límite del tejido
adiposo que le incapacita para seguir acumulando lípidos,
derivándolos, como ácidos grasos libres, hacia tejidos no
diseñados para almacenar grasas, produciendo
lipotoxicidad a nivel periférico (páncreas, hígado,
músculo) (3). De esta forma, los lípidos tóxicos,
incluyendo ceramidas, cruzan la barrera hematoencefálica
(cuya permeabilidad está alterada posiblemente por una
hiperinsulinemia prolongada en condiciones de obesidad –
23-25), produciendo estrés oxidativo y activando la
microglía residente del SNC, induciendo en el cerebro una
respuesta local inflamatoria (26-27) que interfiere la unión
entre la insulina y su receptor (19, 28).
Durante el envejecimiento normal, los ácidos grasos se
acumulan lentamente en el cerebro. Sin embargo, este
proceso parece que se acelera notablemente cuando el
individuo posee isoformas de genes que predisponen a la
EA (29, 30). EL aumento de ácidos grasos intracelulares
activa rutas metabólicas no oxidativas como aquellas
relacionadas con la formación de ceramidas, la
degradación lisosomal y la generación de estrés de retículo
endoplasmático que, a su vez, estimulan señales asociadas
a procesos de apoptosis (3).
Lo más probable es que obesidad y Alzheimer sean el
resultado de similares desequilibrios metabólicos
subyacentes manifestados de forma diferente dependiendo
del órgano afectado. Los cerebros con Alzhéimer revelan
una pérdida de sensibilidad a la insulina y alteraciones en
sus rutas de su señalización ( 1, 11, 31-32). La insulina, así
como factores de crecimiento similares a la insulina
(IGFs), regulan la supervivencia neuronal, el metabolismo
energético y la plasticidad/adaptación neurogliales, todos
ellos procesos asociados al aprendizaje y la memoria (1,
31-32). Ciertos estudios sugieren que la EA es una forma
específica de diabetes cerebral en la que la deficiencia de
insulina es determinante en el deterioro cognitivo y la
neurodegeneración (11, 33). Incluso algunos autores la
denominan diabetes de tipo 3 (1, 11, 31, 33-36). Otros
investigadores, sin embargo, consideran que un término
más preciso para describir el estado del cerebro en la EA
sería síndrome de resistencia cerebral a la acción de la
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Muchos estudios clínicos y epidemiológicos indican
que el estilo de vida, especialmente un patrón alimentario
adecuado, es crucial en el control y la prevención de la EA
(40-44). Una dieta con alto contenido en grasa altera los
sistemas periférico e hipotalámico de regulación de la
ingesta de alimentos y el gasto energético (45).
En esta parte de la revisión, se presentan las terapias
farmacológicas y no farmacológicas actuales y emergentes
para el tratamiento de la obesidad, resistencia a la insulina
y Alzheimer (Obesidad-RAI-EA) desde su consideración
de trastornos con un origen molecular común.
2. TERAPIAS FARMACOLÓGICAS Y NO
FARMACOLÓGICAS PARA EL COMPLEJO
OBESIDAD-RAI-EA
Los tratamientos orientados a prevenir y/o corregir
eventos asociados a la obesidad podrían ser de beneficio
terapéutico para la mejora del deterioro cognoscitivo
debido a la conexión Obesidad-RAI-EA. De hecho,
algunos tratamientos prescritos en DT2, cuya acción
mejora la señalización de la insulina, se están probando
como potenciales terapias para la EA con resultados
prometedores. A día de hoy no existe una cura para el
Alzhéimer ni tratamiento para evitar su progresión. Existen
cuatro medicamentos aprobados para el tratamiento de la
EA clasificados en dos grupos (46): inhibidores de la
colinesterasa (donepezilo, rivastigmina y
galantamina) (47) y un antagonista de los receptores N-
metil-D-aspartato (NMDA) (memantina) (48). Estos
tratamientos mejoran los síntomas entre seis y doce meses,
pero no actúan sobre el proceso patológico subyacente de
la EA (46). Existen en estudio Fase II/III unos pocos
fármacos innovadores (aunque no se espera una rápida
aprobación) y también unas cincuenta moléculas en fase
pre-clínica.
2.1. Tratamiento terapéutico de la obesidad
La promoción de un estilo de vida saludable impide o
retrasa el desarrollo de la obesidad (tratamiento no
farmacológico) pero se ha comprobado que es necesario un
tratamiento farmacológico para ciertos individuos/grupos
de la población obesa. Las estrategias contra la obesidad
incluyen, en su conjunto, ejercicio, dieta, cirugía, terapias
de comportamiento, así como tratamientos farmacológicos
(49). Generalmente se deben utilizar diversos abordajes en
combinación. La cirugía bariátrica es eficaz y mejora la
supervivencia (50). Sin embargo, las complicaciones
quirúrgicas y postoperatorias y la frecuente necesidad de
re-intervención, hace que este procedimiento se reserve
para los casos de obesidad mórbida (50).
Los tratamientos farmacológicos se dirigen a corregir
funciones controladoras del SNC (regulación de la ingesta
y/o el metabolismo) o reguladores periféricos (51-52). En
conjunto se puede decir que se han aprobado por la FDA
y/o la EMA bastantes medicamentos que se consideraron
eficaces tras los correspondientes ensayos clínicos en fase
I-III. Desgraciadamente, en la práctica clínica, se
mostraron muchos de ellos poco útiles o inductores de
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