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Obesity: a risk for Alzheimer's disease? II. Connecting therapies tirosina quinasa (66). Esta substancia, a diferencia de otras
2.2. Tratamiento terapéutico para la resistencia a la acción
de la insulina (RAI)
A día de hoy todavía no se ha aprobado ningún
medicamento de manera específica para prevenir o tratar la
resistencia a la insulina. En su lugar, se prescribe la terapia
(farmacológica o no farmacológica) indicada para la
diabetes tipo 2. Ejercicio físico, dieta adecuada y algún
medicamento, como metformina, podrían prevenir o
retrasar la aparición de la diabetes (Diabetes Prevention
Program Research Group, 2015). Cuando ya existen
síntomas sistémicos de resistencia a la acción de la
insulina, o una DT2 manifiesta, se pueden utilizar diversos
tipos de medicamentos aparte de la insulina inyectable
(que en diferentes protocolos de actuación puede situarse a
varios niveles de elección, desde pasos intermedios hasta
la consideración de último recurso terapéutico). La
insulina intranasal/inhalada no parece tener eficacia
suficiente para desbancar a la inyectada. Entre estos
medicamentos se pueden señalar:
Inhibidores de la alfa-glucosidasa (como
Icarbasa) que retrasan la absorción y digestión de los
hidratos de carbono.
Sulfonilureas (Glibenclamida, Glimepirida,
Glisazida) y meglitinidas (Repaglinida, Mitiglinada) que
actúan sobre las células pancreáticas secretoras de insulina
(59).
Miméticos de amilina. En los pacientes con DT2,
tras la ingesta, los niveles en plasma de amilina (una
hormona neuroendocrina producida y secretada junto con
la insulina por las células beta) son la mitad que en
personas sanas. Ciertas terapias compensan esta falta de
amilina a través de miméticos de amilina, como
pramlintida, que modulan el vaciado gástrico, evitan el
aumento postprandial de glucagón en el plasma y
promueven la saciedad, lo que lleva a la disminución de la
ingesta de calorías y la consiguiente pérdida de peso (59).
Tiazolidenodonas (TZDs). Son agonistas duales de
PPAR y (receptores de activación de proliferación de
peroxisomas) que modulan el metabolismo de lípidos y
glucosa (60). Las TZDs aumentan la sensibilidad a la
insulina y reducen los niveles de insulina y glucosa en
plasma (5, 61) También estos medicamentos parecen
regular la función vascular y reducir la inflamación (5, 61).
En Europa se habían aceptado dos medicamentos de este
tipo (Rosiglitazona y Proglitazona) (62) pero se han
suspendido en muchos países por provocar problemas
cardiovasculares (63).
Biguanidas. En este grupo de medicamentos hay que
destacar la Metformina, quizás la substancias más
prescrita en DT2. Entre su efectos figura la disminución de
absorción de glucosa, el aumento de captación de glucosa
en tejidos periféricos vía reducción de resistencia a la
insulina (RAI) y reducción de niveles de insulina en
plasma (64). En muchos estudios se ha demostrado que
esta substancia disminuye el sobrepeso y mejora el perfil
lipídico y previene las alteraciones vasculares (65). Su
mecanismo de acción podría radicar en el control de la
expresión del receptor de insulina y en la activación de la
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
anti-DT2, no parece provocar hiperinsulinemia ni
hipoglucemia.
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-
4) Actualmente existen tres substancias aprobadas por la
FDA: Sitagliptina, Saxagliptina y Linagliptina. En Europa
también está aprobada la Vidagliptina. Son agonistas del
receptor GLP-1 (67). Aumentan la secreción de insulina
dependiente de glucosa, así como el vaciado gástrico, la
reducción de glucagón postpandrial y la ingesta de
alimentos (53). Sus efectos beneficiosos se han ampliado a
la disminución de riesgo cardiovacular (68).
2.3 Tratamientos para la Enfermedad de Alzheimer
Como se ha comentado, solo 4 medicamentos tienen la
indicación específica para la EA, pero no se han
demostrado excesivamente eficaces. Por ello, se han
empezado a utilizar el reposicionamiento de fármacos para
el desarrollo de nuevos protocolos de tratamiento de la EA.
La estrategia consiste en buscar nuevas aplicaciones para
fármacos ya existentes con potencial eficacia en EA,
realizando los ensayos clínicos pertinentes para conseguir
la aprobación de la nueva indicación en EA. Se ha tenido
éxito en obesidad, enfermedades cardiovasculares (69) y
cáncer (70). La aprobación de Memantina en EA proviene
de esta estrategia. Desde hace unos pocos años se están
ensayando antidiabéticos, antihipertensivos, antibióticos y
retinoides en terapias contra la EA (71-72)
Numerosos antidiabéticos han sido ensayados contra la
EA con resultados significativos en la prevención e,
incluso, en las primeras fases de la demencia, pero con
poca eficacia cuando esta patología ya se ha establecido.
La pérdida de peso, el ejercicio y una dieta adecuada
pueden frenar el progreso de un Alzheimer inicial (40, 41,
43, 73). Sin embargo, no se ha probado la ralentización del
deterioro cognitivo si estos cambios en el estilo de vida se
inician una vez diagnosticada la enfermedad (74). Se ha
demostrado en humanos que, en algunos casos, la insulina
intranasal mejora la cognición, la atención y la memoria al
tiempo que reduce los niveles de las proteínas beta-
amiloide –Aß- y tau y regula el metabolismo de la glucosa
(75-76). Esto indica que la intervención en la señal de la
insulina es una estrategia posible para mejorar las
funciones cerebrales. No obstante, la insulina intranasal
por sí misma es eficaz sólo en un estado inicial de la
enfermedad (75) y en no portadores del alelo e4 del gen de
la apolipoproteína E (APOEe4) (77). El fracaso de
fármacos antidiabéticos (sulfonilureas, meglitinidas,
insulina) en ensayos clínicos de EA en esas etapas, indica
que mejorar la RAI periférica para restaurar la cognición
en la demencia resulta ineficaz (78-79). Tampoco se ha
demostrado la eficacia de metformina ya que favorece la
acumulación de Aß por afectar la expresión y actividad de
la ß-secretasa-1 (BACE-1 o enzima de escisión del sitio 1
de la APP, proteína precursora de amiloide), que es una
enzima clave en la escisión patológica de la APP (80) y un
objetivo terapéutico en Alzheimer.
A pesar de que la administración de TZDs aumenta el
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