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Arantxa Rodriguez-Casado, Adolfo Toledano-Díaz, María-Isabel Álvarez, Adolfo Toledano
riesgo de insuficiencia cardíaca en sujetos con prediabetes
o DT2 (63), los compuestos Rosiglitazona y Pioglitazona
tienen potencial para una terapia preventiva de EA (5, 81).
Ambos, podrían tener un papel relevante en la regulación
de la cascada amiloidea pues existen evidencias de que los
agonistas de PPAR pueden reprimir la expresión de la
enzima BACE-1 así como estimular la eliminación de los
agregados Aß ya existentes (82). De hecho, en cerebros de
ratones transgénicos tratados con Rosiglitazona (83) y
Pioglitazona (84) se ha observado un efecto positivo sobre
las placas de Aß, la microglía activada y los marcadores
inflamatorios, todos ellos factores patológicos de
Alzheimer.
Existen fármacos antidiabéticos bien tolerados
candidatos prioritarios para el desarrollo de agentes
terapéuticos contra EA (67, 85). Este es el caso del GLP-1,
uno de los dos principales péptidos incretinas, llamados
así porque su secreción por el intestino en respuesta a los
alimentos, estimula la liberación de insulina desde el
páncreas mediada por los niveles de glucosa (86). Como la
insulina, el GLP-1 se produce en el cerebro (87) con
numerosas funciones fuera del páncreas, incluyendo la
neuroprotección (85, 88-89), la promoción de la
neurogénesis (90) y la disminución de la respuesta
inflamatoria crónica en el cerebro (88, 90-91). Esta
estrategia de tratamiento se podrá mejorar mediante el
desarrollo de agonistas duales de GLP-1 y otro péptido
incretina, el polipéptido gástrico inhibitorio (GIP) (92). Se dependen de la duración y el momento en que comienza el
ha demostrado que agonistas duales de GIP son más
eficaces que los agonistas GLP-1 para reducir la RAI
periférica (68, 93). En los próximos años podría estar
preparada una segunda generación de tratamientos basados
en péptidos incretinas para aplicaciones clínicas contra el
Alzheimer.
También se progresa en el reposicionamiento de
antihipertensivos para EA. Estos agentes parecen
ejercer efectos neuroprotectores que podrían resultar
beneficiosos para el tratamiento de la EA (71). Los
bloqueadores del receptor de angiotensina y los
inhibidores del enzima convertidor de angiotensina
(IECAs) son candidatos para el tratamiento de la EA por
inhibir la deposición de Aß y la fosforilación de la proteína
tau (94-95). Otros fármacos antihipertensivos usados son
los bloqueadores de canales de calcio que, por su efecto
vasodilatador reducen la producción y agregación de Aß, y
su neurotoxicidad, mejorando la función neuronal tanto in
vivo como in vitro (96-97).
La Minociclina (tetraciclina) es un neuroprotector
que inhibe la activación microglial y tiene capacidad para
modular la excitotoxicidad inducida por glutamato (98). La
minociclina protege contra la neurotoxicidad inducida por
esfingomielinasa/ceramida a través de mecanismos anti-
inflamatorios, anti-apoptóticos y antioxidantes (99).
Además, disminuyen la neuroinflamación inducida por
trastornos metabólicos (100). En modelos transgénicos con
patología amiloide se observa que la Minociclina reduce la
actividad de BACE-1 ralentizando la formación de
agregados de Aß e inhibiendo los signos de inflamación
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temprana que preceden a la aparición de placas seniles
(101).
Se ha postulado la terapia con retinoides como
tratamiento de la EA. Estas substancias juegan un papel
esencial en el desarrollo neurológico y en el SNC adulto.
En modelos animales de EA se ha visto que los retinoides
ejercen un efecto antioxidante, y que inhiben los depósitos
de Aß previniendo la disfunción mitocondrial y la
producción de IL-6, ambos procesos inducidos por los
depósitos de Aß (102-103). Estos fármacos, también
impiden la hiperfosforilación de la proteína tau y la
neuroinflamación facilitando la supervivencia de neuronas
del hipocampo así como la restitución del déficit
cognoscitivo (102-103). Las placas seniles y los ovillos
neurofibrilares producidos en la etapa final de la
enfermedad son considerados por algunos autores como
una respuesta adaptativa al estrés oxidativo subyacente del
proceso patológico. La administración de retinoides en
estas etapas finales, por tanto, podría incluso suprimir un
mecanismo de protección a través de la inhibición de los
depósitos de Aß (102-103) y por ello deben evaluarse muy
bien sus posibles beneficios.
Aunque no todos, algunos estudios epidemiológicos
indican que la administración de fármacos anti-
inflamatorios no esteroideos (AINEs) disminuye la
prevalencia de EA (104). Los beneficios, sin embargo
tratamiento, resultando efectivo cuando los anti-
inflamatorios son administrados a largo plazo antes de la
aparición de la demencia y podría limitarse a pacientes
portadores de la variante APOEe4 (105). Con este tipo de
tratamiento, también habría que evaluar con mucho
cuidado el efecto que se produce por la inhibición de la
COX-2 (ciclooxigenasa 2) en las neuronas y células gliales
ya que, tal como hemos demostrado en ratas tratadas con
nicotina, una de las vías de señalización intracelular tras la
activación de los receptores colinérgicos-nicotinérgicos es
la activación de COX-2 (106-108) y, precisamente la
inactivación de estos receptores, parece ser una causa de
neurodegeneración /Alzheimer.
Múltiples enfoques dirigidos a nuevas dianas
terapéuticas que prevengan la muerte neuronal, estrés
oxidativo, la inflamación, las disfunciones del
metabolismo lipídico y del colesterol o las alteraciones
mitocondriales (todas ellas afectadas por alteraciones de la
señalización de insulina a varios niveles), deben ser
exploradas para lograr tratamientos eficaces para la EA (de
tipo preventivo o parcialmente curativo).
3. TERAPIAS NO FARMACOLÓGICAS
Cada vez más estudios sugieren que la prevención de
EA podría conseguirse minimizando los factores
ambientales de riesgo (41). En el libro Minimizing the
Risk of Alzhéimer's Disease (109) se señala que más de la
mitad de casos de EA en todo el mundo podrían evitarse
eliminando factores de riesgo modificables tales como
depresión, obesidad y tabaquismo, lo que ofrece una nueva
perspectiva para la prevención de EA.