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ANALES?DE?LA?REAL?ACADEMIA?NACIONAL?DE?FARMACIA? Review
ISSN (Online) 1697-4298 analesranf.com
Differentiation therapy: development of a new drug discovery platform
Title in Spanish: Terapia de diferenciación: desarrollo de una nueva plataforma de descubrimiento de
fármacos
Ruth M. Risueño1,*
1Josep Carreras Leukaemia Research Institute. Campus Clínic-UB. Barcelona, España.
ABSTRACT: Most of the tumors are hierarchically RESUMEN: La mayor parte de los tumores están
organized, with a cellular subpopulation of cancer stem estructurados jerárquicamente, siendo la población de
cells in the apex. This population is responsible for the células madre del cáncer la encargada de iniciar y
initiation and maintenance of the tumor. Due to their mantener el tumor. Estas células madre del cáncer,
“stem cell”-like properties, cancer stem cells display debido a sus similitudes con las células madre sanas,
self-renewal and differentiation potential, both tienen capacidad de auto-renovación y diferenciación.
properties are tightly regulated. Thus, direct inhibition Existe un balance altamente regulado que controla
of self-renewal or induction of terminal differentiation ambos procesos. De forma que la eliminación de la
will eradicate cancer stem cells and, thus, the auto-renovación directamente o la inducción terminal de
maintenance and regeneration capacity of the neoplasia diferenciación producen la eliminación de las células
will be eliminated. Two distinct drug discovery madre del cáncer y, por lo tanto, la capacidad de
platforms were developed to identify small bioactive mantenimiento y regeneración de la neoplasia. El
compounds that induce terminal differentiation of desarrollo de dos plataformas distintas para buscar
cancer stem cells. These platforms are based on high- compuestos de pequeño tamaño bioactivos que induzcan
throughput and high-content screenings using a la diferenciación terminal de las células madre del
transformed embryonic stem cell system and an in silico cáncer ha permitido identificar distintos fármacos con
bioinformatics analysis. Using acute myeloid leukemia potencial acción neoplásica. Estas plataformas están
as a hierarchically organized tumor model, these basadas en cribados de alto rendimiento y alto contenido
compounds were studied ex vivo and in vivo and usando un sistema de células madre embrionarias
optimized for clinical settings. These platforms have transformadas y un análisis bioinformático in silico.
been validated as a new experimental approach to Usando la leucemia mieloide aguda como modelo de
identify differentiating-inducing drugs as anti-neoplastic tumor jerárquico, estos compuestos se estudiado ex vivo
compounds. y in vivo y se han optimizado para su evaluación clínica.
Estas plataformas de descubrimiento de fármacos se han
validado como una nueva aproximación experimental
para identificar nuevos fármacos con actividad
diferenciadora anti-tumoral.
*Corresponding Author: risueno@carrerasresearch.org An Real Acad Farm Vol. 84, Nº 2 (2018), pp. 154-163
Received: March 13, 2018 Accepted: March 20, 2018 Language of Manuscript: Spanish
Accésit del Premio Real Academia Nacional de Farmacia en el Concurso Ciéntifico 2017 de la RANF.
1. HETEROGENEIDAD TUMORAL: MODELO heterogeneidad para diseñar aproximaciones terapéuticas
ESTOCÁSTICO VS. MODELO JERÁRQUICO efectivas y selectivas. Actualmente, la heterogeneidad
tumoral puede ser explicada basada en dos grandes
La mayoría de los tumores están compuestos por una modelos: la hipótesis de células madre del cáncer (modelo
variedad de tipos celulares que presentan distintas jerárquico) y el modelo de evolución clonal (modelo
características genéticas, epigenéticas y morfológicas. Los estocástico).
tumores son, por tanto, un grupo de células transformadas
con distintos fenotipos y propiedades funcionales Hasta los años 70, el campo fue dominado por el
discretas. A nivel clínico, los tumores de distintos modelo de evolución clonal. En base a este modelo, se
pacientes exhiben frecuentemente una heterogeneidad establece que cualquier célula dentro del tumor tiene el
significativa en cuanto a morfología, marcadores de mismo potencial de adquirir secuencialmente los cambios
superficie, lesiones genéticas, tasa de proliferación celular genéticos y/o epigenéticos que les confieren las ventajas de
y respuestas a terapia, entre otras. Por tanto, es necesario crecimiento y generación de nuevos tumores (1, 2). Las
entender las bases moleculares y celulares de esta diferencias intrínsecas dentro de las células tumorales
154 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
