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Differentiation therapy: development of a new drug discovery platform
Adicionalmente, se obtuvieron los perfiles Además, hay una relación entre la expresión del receptor y
correspondientes a líneas celulares de LMA tratadas con la historia clínica del paciente. A mayor expresión del
agentes diferenciadores ya conocidos procedentes de receptor, más resistencia al tratamiento quimioterapéutico
repositorios públicos (GEO, ArrayExpress). Mediante un convencional y mayor sensibilidad a los antagonistas de
estudio in silico se identificó la firma génica asociada al receptores de serotonina 1B. La inhibición farmacológica
proceso de diferenciación de LSCs hacia monocitos, del receptor de serotonina 1B produce la diferenciación y
granulocitos y células dendríticas. De forma similar, se muerte de LSCs tanto ex vivo como in vivo en modelos de
obtuvo la firma génica asociada a la diferenciación sana xenotrasplantes de ratón. El tratamiento con los
hematopoyética de los linajes mieloides. Se descartaron inhibidores de serotonina de tipo 1B sinergiza en su efecto
aquellos genes que estuviesen regulados de forma citotóxico con los quimioterapéuticos actuales. No se ha
equivalente en los procesos de diferenciación de LSCs y detectado ningún efecto significativo en la hematopoyesis
células madre hematopoyéticas para poder obtener una sana ni en la funcionalidad de células sanguíneas maduras
firma génica asociada exclusivamente a las LSCs. Estas ni células madre hematopoyéticas (95). Es más, los
firmas refinadas fueron optimizadas posteriormente estudios epidemiológicos ya publicados indicarían que los
excluyendo aquellos genes que se expresaban de forma pacientes de Parkinson tratados con antagonistas de
similar en células madre hematopoyéticas y LSCs. Cada receptores de serotonina 1B tienen una menor incidencia
una de las firmas génicas constituye una diana terapéutica de leucemia. El desarrollo clínico de los antagonistas de
per se. Se enfrentaron a la base de datos de Connectivity receptores de serotonina de tipo 1B está siendo realizada
Maps (91) para encontrar pequeñas moléculas bioactivas por la empresa Leukos Biotech (cofundada por la Dra.
aprobadas por la FDA que produjesen una regulación Risueño y el Josep Carreras Leukaemia Research Institute)
génica similar a la firma identificada previamente en y se espera empezar el ensayo clínico en pacientes de
cualquier sistema celular. Los resultados positivos fueron LMA en el primer trimestre del 2018.
filtrados primeramente en base a su valor en el cribado in
silico, la concentración a la cual inducía esa expresión Lista de abreviaturas
génica y la significación estadística. De una librería de más
de 3000 compuestos, se obtuvieron 17 positivos, que CSC: Célula madre del cáncer (cancer stem cell)
correspondían a 4 grandes familias:
HSC: Célula madre hematopoyética (hematopoietic stem
- Inhibidores de XIAPs (92) cell)
- Fármacos anti-malaria (93)
- Moduladores del receptor de dopamina (94) LMA: Leucemia mieloide aguda
- Antagonistas del receptor de serotonina (95)
LSC: Célula madre leucémica (leukemic stem cell)
La primera familia de fármacos descrita usando esta
estrategia fueron los inhibidores de XIAP, una proteína Conflicto de intereses
proapoptótica. Dequalinum fue el primer compuesto
identificado, un fármaco conocido por inhibir XIAP y La Dra. Risueño es inventora en varias patentes
aprobado como antiséptico y antifúngico (96, 97). Tanto licencias a distintas empresas farmacéuticas relacionadas
Dequalinium como otros inhibidores de XIAPs afectan con el trabajo expuesto. Asimismo, es fundadora y
selectivamente a las LSCs, induciendo su diferenciación. accionista de Leukos Biotech.
Algunos fármacos anti-malaria como mefloquinina Agradecimientos
poseen actividad anti-leucémica (98). La segunda familia
de fármacos identificada en el cribado in silico fueron Este trabajo hubiese sido imposible de realizar sin el
compuestos con actividad anti-malaria como la emetina, apoyo constante de los miembros del Risueño Lab. RMR
aunque con distinto mecanismo de acción de las quininas. está financiada por el programa Ramón y Cajal (RYC-
2011-07998) y el programa IEDI (IEDI-2016-00740).
Se demostró que la inhibición de HIF-1a era crítica para la
inducción de diferenciación de las LSCs y el efecto anti- 10. REFERENCIAS
leucémico fue detectado en modelos de xenotrasplante en
1. Nowell PC. The clonal evolution of tumor cell
ratón. La inhibición de HIF-1a no tenía efectos populations. Science. 1976 Oct 1;194(4260):23-8.
significativos en las células madre hematopoyéticas.
2. Visvader JE, Lindeman GJ. Cancer stem cells in solid
El último conjunto de compuestos identificados tumours: accumulating evidence and unresolved
siguiendo esta estrategia han sido los antagonistas de questions. Nat Rev Cancer. 2008 Oct;8(10):755-68.
receptores de serotonina de tipo 1B. Se ha descrito que las
LSCs, en especial, y las células de LMA, en general, 3. Polyak K, Haviv I, Campbell IG. Co-evolution of
expresan de forma aberrante estos receptores neuronales. tumor cells and their microenvironment. Trends
De hecho, la expresión de los receptores de serotonina 1B Genet. 2009 Jan;25(1):30-8.
es significativamente más baja en las poblaciones de
células sanas hematopoyéticas. Es más, la expresión del 4. Bissell MJ, Hines WC. Why don't we get more
receptor de serotonina 1B tiene valor diagnóstico, es decir, cancer? A proposed role of the microenvironment in
su expresión permite discriminar las muestras tumorales. restraining cancer progression. Nat Med. 2011
Mar;17(3):320-9.
5. Stratton MR. Exploring the genomes of cancer cells:
progress and promise. Science. 2011 Mar
25;331(6024):1553-8.
6. Takahashi T, Habuchi T, Kakehi Y, Mitsumori K,
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 159
