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excluyentes, los datos actuales indicarían que ambos dos
coexistirían. De hecho, se ha descrito la existencia de una
diversidad genética dentro de la fracción de CSCs tanto al
diagnóstico como durante la progresión de la enfermedad
gracias a la combinación de los ensayos funcionales con
análisis genéticos (13, 36-38). Es más, los subclones
genéticamente diversos ya poseen agresividad diversa al
tiempo de diagnóstico (36). Por lo tanto, estas evidencias
experimentales sugieren que muchos tumores son
mantenidos por una población de CSCs que puede sufrir
una evolución clonal. Esta evolución clonal de la
población de CSC hace que el aislamiento prospectivo de
las CSCs sea complejo.
2. SISTEMA HEMATOPOYÉTICO –
ANTECEDENTES HISTÓRICOS
De todos los tejidos de mamíferos, el sistema
hematopoyético fue el primero y mejor caracterizado en
términos de la organización jerárquica y diferenciación
secuencial de cada una de las subpoblaciones celulares que
lo componen. Mediante experimentos de trasplante en
ratón, se demostró la existencia de precursores
clonogénicos en la médula ósea con capacidad de
expansión a largo plazo y diferenciación mielo-eritroide.
Estos estudios permitieron la caracterización jerárquica
progresiva de los distintos linajes celulares en base a su
funcionalidad y fenotipo; y la identificación de las células inmunodeficiencia y el empleo de nuevas vías de
madre hematopoyéticas (HSCs, hematopoietic stem cells).
Todas las poblaciones de células madre se caracterizan por
su capacidad de diferenciación (la habilidad de dar lugar a
una progenie celular heterogénea, que progresivamente se
amplifica, diversifica y se especializa siguiendo un proceso y poblaciones de LSCs con plasticidad de linaje (47). En
jerárquico) y auto-renovación (la habilidad de formar
nuevas células madre idénticas, con el mismo potencial de
proliferación, expansión y diferenciación) [revisado en
(19)].
3. IDENTIFICACIÓN DE LAS CÉLULAS MADRE
LEUCÉMICAS
La leucemia mieloide aguda (LMA) es una neoplasia
hematológica caracterizada por la rápida expansión de
progenitores mieloides inmaduros en la médula ósea y la
sangre (39). El curso de la enfermedad está marcado por
las frecuentes recaídas, la alta mortalidad y la mala
prognosis (40). El tratamiento actual, que no ha sufrido
cambios significativos en las últimas décadas, comprende
distintos ciclos de quimioterapia y la posibilidad de
realización de un trasplante de progenitores
hematopoyéticos. Más del 70 % de los pacientes de LMA
conseguirán la remisión completa tras el tratamiento de
inducción con quimioterapia (41). Sin embargo, la mayoría
recaerán y sucumbirán a la enfermedad a los 5 años del
diagnóstico (42). Es por ello, que la tasa de supervivencia
de los pacientes de LMA no ha sufrido cambios
dramáticos en los últimos años (43) y nuevas
aproximaciones terapéuticas son necesarias en esta
enfermedad (44).
El modelo jerárquico fue demostrado por primera vez
en LMA. La primera evidencia directa de la existencia de
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Ruth M. Risueño
LSCs fue la identificación de una población minoritaria de
células leucémicas capaces de recapitular la enfermedad
humana en xenotransplantes en ratón (26). El grupo de
Dick realizó experimentos pioneros para determinar si la
jerarquía funcional observada en la hemopoyesis normal
también se conservaba en los tumores sanguíneos. Estos
estudios demostraron que en múltiples formas de LMA
(salvo la leucemia promielocítica aguda), las células con
capacidad de regeneración en ratones inmunosuprimidos
estaban restringidas a una subpoblación definida por un
fenotipo característico: CD34+CD38-, fenotipo compartido
con la población de HSCs (25). De hecho, el análisis
fenotípico de las células leucémicas de los ratones
trasplantados revelaba la regeneración del fenotipo
heterogéneo observado en el paciente, indicando que las
LSCs mantenían el potencial de diferenciación. La
habilidad para regenerar la LMA en trasplantes seriados
demostraba la capacidad de auto-renovación de esta
población. Estas observaciones constituyeron la primera
prueba experimental de que, en una enfermedad neoplásica
en humanos, las poblaciones de células tumorales estaban
organizadas de acuerdo a una jerarquía funcional similar al
sistema de células madre de los tejidos sanos.
El desarrollo de nuevas cepas de ratón con una mayor
inyección permitió demostrar que la actividad LSC
también reside en la población CD34+CD38+ de algunos
pacientes (45), sugiriendo que el compartimiento de LSC
es heterogéneo. De hecho, se han descrito LSC CD34- (46)
los últimos años, se han identificado varios marcadores de
superficie asociados a LSCs como CD13, CD25, CD32,
CD33, CD47, CD90, CD96, CD117, CD123, CLL-1 ó
TIM3 (48). Sin embargo, y como ocurre con CD34 y
CD38, el fenotipo de las LSCs no es uniforme ni entre
pacientes ni en un solo paciente (48).
Hasta la fecha, los ensayos de xenotrasplantes en
ratones inmunodeficientes siguen siendo el método más
sensible que soporta el crecimiento mayoritario de
tumores. Aunque es posible que la capacidad de
regeneración de una célula en un ratón condicionado
trasplantado puede no reflejar fielmente el comportamiento
en el paciente. Adicionalmente, pueden existir limitaciones
inherentes al modelo de ratón como es la vida media
limitada del ratón, la alteración del homing de CSCs, la
falta de citoquinas o la ausencia de células inmunes. Para
poder mejorar el conocimiento sobre la biología de las
CSCs, es necesario desarrollar métodos de mayor
precisión.
4. CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS DE LAS
LSCS
Las LSCs se caracterizan por una capacidad ilimitada
de auto-renovación. Evidencias experimentales han
demostrado la primacía, en este proceso, de rutas de
señalización imprescindibles durante el desarrollo y
altamente conservadas como Bmi-1, Hox, Wnt, Hedgehog
y Notch. Sin embargo, el grado de activación parece ser
dependiente de contexto y oncogén, puesto que la
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