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7. TERAPIA DE DIFERENCIACIÓN Ruth M. Risueño
Existen tres grandes tipos de terapias neoplásticas: tumoral (88), conservando también sus propiedades de
células madre. Entre estas características se encuentra el
• Inhibidores de productos de fusión génica incremento en la auto-renovación y menor dependencia de
• Moduladores de rutas de señalización factores de crecimiento para la supervivencia, acompañada
• Inducción de diferenciación terminal con el bloqueo de la diferenciación. El comportamiento de
estas células transformadas pluripotentes es parecido al de
La LMA en particular, y el resto de los tumores en las CSCs, convirtiéndose en un sustituto de las CSCs con
general, son neoplasias altamente heterogéneas con varias un alto valor científico como modelo in vitro.
anormalidades moleculares y citogenéticas (43). El diseño Posteriormente, se generaron líneas derivadas de éstas que
de nuevas terapias cuya diana específica sea una proteína contenían la expresión de la proteína de fusión Oct4-GFP
de fusión sería de utilidad clínica limitada. Esta (Oct4 es un marcador de pluripotencia), como marcado de
aproximación sería únicamente eficaz para aquellas diferenciación. Las células derivadas fueron usadas para
patologías donde una única lesión genética sea responsable generar una plataforma de cribado de alto rendimiento y
del fenotipo transformado. alto contenido de compuestos con actividad
diferenciadora. Las librerías de compuestos conocidos,
Otra aproximación terapéutica basada en el mecanismo naturales o sintetizados de novo, fueron probadas sobre
de transformación explorada ha sido la modificación de estas células y su efecto en la diferenciación de este
rutas de señalización (39). Hasta la fecha, para LMA, el modelo de CSCs fue determinado por las variaciones en la
éxito ha sido dispar. El uso de anticuerpos bloqueantes que intensidad de fluorescencia del GFP. Para confirmar que
reconozcan antígenos de superficie específicos o los compuestos que inducían diferenciación en las células
sobreexpresados en LSCs como CD33 (76), CD44 (77), pluripotentes transformadas de forma específica, se
CD123 (78) o CD47 (51) ha mostrado ser efectivo en generaron células humanas embrionarias que expresaban
modelos preclínicos aunque el efecto en pacientes ha sido este mismo marcador. Se consideraron como positivos
irrelevante clínicamente (55). La inhibición de Akt (79), todos aquellos compuestos químicos que indujesen
JunB (80), CDX (81) o NFkb (82) elimina la población de diferenciación en las células transformadas y no en las
LSCs en modelo preclínicos pero aún no hay datos clínicos sanas (89).
de su efectividad. Sin embargo, debido a la similitud en el
patrón de expresión génica de LSCs y HSCs (52, 53, 83), De una librería compuesta de más de 2,000
es esperable que la modulación farmacéutica de rutas de compuestos, identificaron 26 positivos. La mayoría de
señalización implicadas en la supervivencia de LSCs ellos eran antagonistas de receptores de dopamina que son
puede ser tóxica en HSCs. usados para tratar los síntomas de la esquizofrenia. La
validación funcional se realizó en LMA puesto que es el
Sin embargo, existe una tercera aproximación modelo neoplásico jerárquico más estudiado. Se eligió
terapéutica basada en superar el bloqueo en diferenciación tioridazina como representante de los positivos. El
causado por mutaciones y/o cambios epigenéticos y, por lo tratamiento con tioridazina inducía la diferenciación de las
tanto, inducir diferenciación directa a un linaje LSCs tanto ex vivo como en modelo de xenotrasplante en
hematopoyético alternativo (84). Las células madre están ratón. No se demostró ningún efecto significativo en la
definidas por dos propiedades únicas: capacidad de auto- hematopoyesis sana ni en la funcionalidad de las células
renovación prolongada y potencial para generar células madre hematopoyéticas. Teniendo en cuenta que las LSCs
progenitoras más maduras y con capacidad de son mayormente quiescentes y la inducción de
amplificación a corto plazo que darán lugar a las células diferenciación supone la entra en ciclo celular, el
especializadas que constituyen un tejido determinado tratamiento con tioridazina producía un efecto citotóxico
mediante procesos de diferenciación. Por lo tanto, el sinérgico con los quimioterapéuticos utilizados en clínica
equilibrio entre auto-renovación y diferenciación está (89). Se ha finalizado ya la fase clínica I para evaluar la
altamente regulado, como también lo está el balance entre toxicidad de este tratamiento en pacientes de LMA
quiescencia y proliferación (85). En LSCs, el balance está (NCT02096289 – Thoridal).
desplazado hacia la auto-renovación produciendo una
ventaja proliferativa y un bloqueo en la diferenciación 9. REPOSICIONAMIENTO DE FÁRMACOS PARA
(86). Tanto la inhibición de la auto-renovación como el LA TERAPIA DE DIFERENCIACIÓN BASADO EN
incremento en la presión diferenciadora podrían agotar la UN CRIBADO IN SILICO
población de LSCs (77, 87). Esta aproximación terapéutica
está obteniendo datos prometedores a nivel preclínico (55). Las LSCs pueden diferenciarse en granulocitos,
monocitos y/o células dendríticas (90). Todas ellas tienen
8. CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS HUMANAS una vida media limitada y son más sensibles a fármacos.
TRANSFORMADAS: MODELO DE CSCS IN VITRO Los mecanismos que bloquean la diferenciación e
incrementan la auto-renovación son parcialmente
Las células madre pluripotentes humanas desconocidos; sin embargo, sí se conocen compuestos que
(embrionarias) neoplásticas fueron descritas en 2009 como inducen diferenciación mieloide en LSCs in vitro. Se
una variante de las células humanas pluripotentes obtuvieron los perfiles de expresión génica
(embrionarias) generadas espontáneamente en cultivo correspondientes a las células leucémicas no LSCs, las
celular que mantenía un cariotipo normal pero mostraban LSCs, granulocitos, monocitos y células dendríticas.
las características fenotípicas clásicas de la transformación
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