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Differentiation therapy: development of a new drug discovery platform
pueden ser causadas por cambios estocásticos tanto está dirigido por una subpoblación celular aislada de
genéticos como epigenéticos adquiridos a lo largo del células madre del cáncer, siendo el tumor una caricatura
tiempo. La heterogeneidad también podría ser explicada del desarrollo tisular normal (19). Por tanto, las CSCs
por mecanismos extrínsecos en los que los distintos comparten con las células madre sanas su capacidad de
microambientes dentro del tumor pueden conferir auto-renovación y el potencial de diferenciación. Las
diferencias fenotípicas y funcionales en las células CSCs no sólo se mantienen a sí mismas, sino que también
tumorales dependiendo de la localización anatómica (3, 4). se pueden diferenciar en células transformadas sin
De acuerdo al modelo de evolución clonal, el cáncer se propiedades de CSCs que constituyen la mayoría de las
inicia en una célula individual que sufre un proceso células neoplásicas. La primera evidencia experimental de
mutacional al azar y múltiple, adquiriendo una ventaja de la existencia de una subpoblación de células neoplásicos se
crecimiento selectiva sobre las células adyacentes obtuvo en leucemia linfoide, demostrando la capacidad de
normales. A medida que el cáncer progresa, la auto-renovación en un modelo de ratón in vivo (20).
inestabilidad genética y la proliferación incontrolada Posteriormente, se mostró que no todas las células
permite la generación de células transformadas con neoplásicas aisladas de tumores humanos pueden regenerar
alteraciones genéticas adicionales que pueden conferir el tumor en auto-trasplantes (21). El potencial de
comportamientos diversos. Alternativamente, las nuevas diferenciación de algunos subtipos celulares ha sido
mutaciones pueden inducir una ventaja en supervivencia descrito en la mayoría de los tipos de cáncer, incluyendo
sobre las otras células tumorales que les permita resistir a cáncer de células germinales (22), neuroblastomas (23) y
terapias o ser insensibles a los estímulos apoptóticos (1). leucemias (24). El desarrollo de técnicas avanzadas de
Por lo tanto, la progresión clonal es un proceso evolutivo citometría de flujo hizo posible aislar fenotípicamente
que está dirigido por la selección darwiniana y expansión distintas poblaciones celulares vivas y comparar su
de subclones celulares más adaptados (5). Según este potencial tumorogénico en modelos de xenotrasplante en
modelo, todas las células tumorales contribuyen al ratón. Usando esta aproximación de aislamiento
mantenimiento y regeneración del tumor aportando prospectivos de CSCs, se demostró que algunas leucemias
distintas capacidades. Este modelo está apoyado mieloides agudas (LMA) (25, 26) y el cáncer de mama
científicamente por evidencias histopatológicas de (27) siguen este modelo de CSCs, sugiriendo que la
progresión de la enfermedad y metástasis (6-10), análisis organización jerárquica de un tumor en subpoblaciones
genético a nivel de células individuales (11-17) y tumorogénicas y no tumorogénicas es general y similar a
inmunofenotipo (18). los tejidos sanos. En estos estudios, el porcentaje de
células con capacidad de formar el tumor al ser
La evolución clonal ya empieza en una fase temprana trasplantadas en ratones inmunosuprimidos condicionados
de la enfermedad y los múltiples sublones son anteriores al era muy bajo, pero podían obtenerse fracciones
diagnóstico. Estos subclones tienen diferentes propiedades enriquecidas mediante aislamiento de poblaciones
de supervivencia, proliferación, resistencia a terapia y fenotípicas. Posteriormente, se evidenció que otros
tumorogeneicidad. Una vez la terapia ha empezado, tumores sólidos como el cáncer de colon (28), cáncer
aquellos sublones sensibles a los fármacos usados se pancreático (29), tumor cerebral (30) y cáncer de ovario
erradicarán, originándose una selección farmacológica de (31). En todos estos casos, la capacidad de propagar la
los clones resistentes al tratamiento que podrán llegar a enfermedad estaba restringida en una subpoblación de
expandirse eventualmente y producir un episodio de células transformadas fenotípicamente única que podía
recaída. Después de que la mayoría de los subclones son generar todas las células tumorales que contenía el tumor
eliminados por la terapia, la evolución clonal y la del que proceden. Por tanto, los tumores que siguen el
competición entre los clones resistentes empieza de nuevo modelo de CSCs podrían ser más efectivamente tratados
produciéndose una nueva mezcla heterogénea de clones eliminando las CSCs para erradicar la capacidad de auto-
que se parecen al tumor primario. Con cada ronda de renovación del tumor que, eventualmente, supondrá la
tratamiento, los cuellos de botella durante el desarrollo son eliminación de la capacidad de regeneración y
creados siguiendo un proceso de selección clonal que, mantenimiento de la neoplasia.
finalmente, resulta en la selección de los subclones más
agresivos y resistentes a los tratamientos. Siguiendo este A pesar de las evidencias experimentales anteriormente
modelo, una terapia solamente será efectiva si es capaz de descritas, el modelo jerárquico sigue siendo controvertido.
eliminar todos los subclones dentro del tumor puesto que La identificación de la población de CSCs no ha sido
cualquiera de ellos puede eventualmente adquirir posible en todos los tipos tumorales. En algunos
capacidad tumorogénica. Por lo tanto, los fármacos melanomas, virtualmente todas las células del tumor son
antineoplásicos deberían actuar sobre rutas de señalización capaces de regenerar la enfermedad en modelos de ratón,
específicas que están altamente conservadas en todos los sugiriendo que todas las células del tumor tiene un
procesos de transformación que sufren los distintos comportamiento homogéneo (32, 33). Además, en otros
subclones que conforman el tumor. tumores, la población sin características de CSCs puede
adquirirlas dependiendo de las señales del microambiente,
El modelo de células madre del cáncer (CSCs, cancer sugiriendo que la población de CSCs es plástica (34, 35).
stem cell), también denominado modelo jerárquico,
propone que el crecimiento y progresión de los tumores Aunque estos dos modelos puedan parecer mutuamente
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