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Differentiation therapy: development of a new drug discovery platform
señalización mayoritaria que dirige el proceso de auto-
renovación es diferente según las aberraciones genómicas
presentes en la LSC. HSCs y LSCs también comparten los
mecanismos responsables de la resistencia a estímulos
apoptóticos, la prevalencia del estado quiescente y la
resistencia a multidrogas. Aunque el mecanismo de auto-
renovación y citoprotección es compartido, la actividad
telomerasa está altamente reducida o ausente en LSCs. En
HSCs, la actividad telomerasa contribuye al
mantenimiento a largo plazo de la auto-renovación en un
contexto altamente regulado. Sin embargo, la actividad
telomerasa en LSCs aparece disminuida y, como
consecuencia de ella, los telómeros son más cortos. De
hecho, se ha hipotetizado que el acortamiento acelerado de
los telómeros puede predisponer a padecer una LMA
[revisado en (49)].
Recientemente, se ha propuesto que las LSCs pueden
usar un mecanismo nuevo para evadir la inmunovigilancia
basado en la expresión en superficie de CD47, una
proteína de membrana reconocida por macrófagos y que
inhibe la fagocitosis (50). De hecho, en pacientes con
LMA, la expresión de CD47 se correlaciona
negativamente con la respuesta a la quimioterapia
convencional (51).
El perfil de expresión génica de las LSCs es distinto al
del resto de células leucémicas del paciente. Sin embargo,
conserva muchas similitudes con el patrón génico de las
HSCs y progenitores tempranos hematopoyéticos (52, 53).
Desafortunadamente, las firmas génicas de LSCs
publicadas tienen una homología parcial, probablemente
debido a diferencias en el método de aislamiento y a las
variaciones entre pacientes (52-54).
Las LSCs migran a la médula ósea y residen en
microambientes similares a los de las HSCs. Las células
estromales con las que interaccionan protegen de la
apoptosis inducida por quimioterapéuticos, potencialmente
mediante la inducción en LSCs de un estado de
quiescencia. La interacción con el microambiente medular
también es imprescindible para mantener el estado
indiferenciado y la capacidad ilimitada de auto-
renovación. La alteración de estas uniones supone la
movilización de las LSCs y una reducción en su viabilidad
(55).
5. EVIDENCIAS CLÍNICAS DE LA EXISTENCIA
DE LAS LSCS
La presencia de LSCs así como la existencia de una
firma génica en pacientes con LMA asociada a LSCs se ha
relacionado tanto con enfermedad mínima residual como
con un pronóstico adverso. El porcentaje de LSCs al
diagnóstico está relacionada con la capacidad de
regeneración de la LMA en ratones inmunosuprimidos, la
agresividad de la enfermedad en humanos (56, 57) y la
supervivencia libre de enfermedad (58, 59). De hecho, la
cantidad relativa de LSCs en el momento del diagnóstico
predice la respuesta al tratamiento quimioterapéutico
convencional (59) y tiene valor pronóstico (57, 60).
Además, la detección de LSCs residuales en muestras de
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
médula ósea en remisión predice la recaída en pacientes
con LMA (59, 61). Aunque todos estos estudios
demuestran la utilidad potencial de la detección de LSCs
en clínica para estratificar pacientes en los distintos grupos
pronósticos, es necesario unificar los criterios de detección
de LSCs y validar estos resultados.
Los perfiles de expresión génica de LSCs también han
sido relacionados con el desarrollo clínico de la
enfermedad. La expresión de una firma génica asociada a
LSCs al diagnóstico predice una menor supervivencia
global, supervivencia libre de enfermedad y un mayor
riesgo de recaída (52). Esta firma génica es similar a la
obtenida de HSCs y ambas predicen la supervivencia del
paciente (53).
6. IMPLICACIÓN TERAPÉUTICA
Debido a sus propiedades de células madre, las CSCs
se mantienen mayormente inalterables tras el tratamiento
por la resistencia a fármacos y/o radiación (62-65). La
resistencia al tratamiento se cree que está sustentada en un
aumento del reconocimiento y reparación del ADN
dañado, la alteración de los puntos de control del ciclo
celular, la desensibilización a los estímulos apoptósticos y
la sobreexpresión de los transportadores de resistencia a
multidrogas (63). De forma similar a las células madre
sanas, las CSCs son mayormente quiescentes, siendo esta
propiedad muy importante para la resistencia a terapia.
La resistencia de las CSCs al tratamiento ha sido
descrito tanto ex vivo como in vivo. La inducción de
apoptosis en la presencia de los quimioterapéuticos
comúnmente usados en clínica es menor que en células
tumorales más diferenciadas. De hecho, las diferencias en
sensibilidad son independiente de la tasa de proliferación.
Por tanto, la resistencia a la terapia es una característica
intrínseca a las CSCs. Las CSCs remanentes tras el
tratamiento pueden restablecer la enfermedad,
confirmando su implicación en el fracaso del tratamiento
(62, 66-70). En cuanto a los ensayos de xenotrasplantes,
las CSCs parecen insensibles a los fármacos neoplásicos
convencionales. Es más, la población de CSCs se
enriquece tras el tratamiento (64, 71-75).
Aunque la supervivencia a largo plazo de los pacientes
con LMA ha aumentado en las últimas décadas, los
episodios de recaída siguen siendo frecuentes. De acuerdo
con el modelo de células madre del cáncer, cualquier
aproximación terapéutica que no erradique las LSCs
probablemente tendrá poco éxito. Aunque elimine la
mayoría de los blastos leucémicos e induzca la remisión
temporal del tumor, no impedirá la regeneración de la
enfermedad y la diseminación metastásica del mismo. Por
lo tanto, se requieren nuevos tratamientos que afecten
selectivamente a las LSCs con una mínima toxicidad para
las células madre hematopoyéticas. Un aspecto importante
de la biología de las LSCs es su plasticidad y la formación
de subclones durante la evolución de la enfermedad. Por lo
tanto, son necesarias mejoras en el tratamiento y es
previsible que las nuevas terapias que actúen sobre LSCs
aumenten la tasa de curación, disminuyendo las recaídas.
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