Page 23 - 84_02

M.ª del Carmen Avendaño López

cromosomas X se inactiva se produce al azar, en unos catalizada por enzimas DNMT (DNA methyl transferases),
casos se inactiva el cromosoma X del padre y en otros el se realiza preferentemente en residuos de citosina situados
procedente de la madre. En ciertos casos existen en regiones del ADN en las que están concentrados la
mecanismos que afectan el proceso normal y propician una mayor parte de los factores de transcripción. Los cambios
inactivación sesgada que puede tener efectos clínicos estructurales del ADN que produce esta metilación
relevantes, por ejemplo en mujeres portadoras de bloquean el enlace de dichos factores o reclutan represores
trastornos recesivos ligados al cromosoma X, como la de la transcripción denominados MBDs (methyl binding
hemofilia. proteins), que subsequentemente reclutan histona
desacetilasas (HDACs) e histona metiltransferasas
Cuando se estudió este asunto a finales de los años (HMTs), produciendo el silenciamiento de la expresión
setenta se descubrió que el silenciamiento genético se génica (Figura 15a). En 1996, David Allis encontró otras
debía a la metilación de las bases de algunas secuencias de marcas epigenéticas que tienen lugar en las histonas,
ADN. Esta reacción estaba promovida entre otros agentes proteínas que empaquetan al ADN y pueden cambiar la
por un gen de ARN situado en el cromosoma X que se actividad de un gen si se modifican químicamente (52). La
denominó Xist (X-inactive specific transcript). La metilación o acetilación de residuos de lisina o arginina, o
secuencia de ADN de la que se transcribe un ARN no la ubiquitilación y fosforilación de residuos de serina y
codificante (ncRNA o npcRNA, que no se traduce en una treonina son marcas que se producen en las histonas y
proteína) se denomina a menudo gen de ARN. Este gen se podrían haberse transmitido de levaduras y gusanos. La
expresa en los cromosomas inactivos pero no en los acetilación del grupo amino de la lisina descompacta la
activos (50) y podría provenir de un gen que evolucionó a cromatina y facilita la transcripción porque elimina la
pseudogen (51). basicidad del grupo amino y su carga positiva, lo que
debilita la interacción electrostática entre las histonas y el
El silenciamiento de los genes por medio de proteínas ADN dejando un espacio para que accedan al ADN los
reguladoras (los factores de transcripción) se conocía factores de transcripción y las polimerasas. Las histona
desde los años 50, pero fue después cuando se supo que desacetilasas eliminan los restos de acetilo y dificultan la
estos factores pueden reclutar otras proteínas para dejar expresión génica (Figura 15b).
marcas químicas permanentes en los genes que se
conservan en el genoma. La metilación del ADN,

(a)

DNMT

Base de ADN HDAC HMT
MBP MBP
Base de ADN
metilada

(b) H O
N

Cromatina compacta
Difícil acceso a ADN polimerasas
y factores de transcripción

Histona O
OPO
NH3
O
HDAC
ADN

HO
N

Histona CH3 O La acetilación de las histonas
acetilada OPO descompacta la cromatina
Se facilita la transcripción
HN O

O ADN

Figura 15. a) Metilación del ADN y silenciamiento de la expresión génica. b) La desacetilación de las histonas dificulta la

expresión génica.

Un óvulo posee factores (proteínas o ARN) capaces de borrar estas marcas epigenéticas del genoma, pero revertir

138 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain