Page 7 - 83_04

La RAM no es solo un peligro para la salud, sino que
también lo es para la economía. Según Informes del Banco
Mundial publicados en 2016 y 2017 se calcula que este
problema es responsable de una caída del PIB mundial de
al menos un 1,1%, lo que equivaldría a un billón de
dólares al año hasta 2030 (5).
2. EMERGENCIA Y TRATAMIENTO DE LAS
BACTERIAS MÁS PREOCUPANTES
De entre las bacterias que han evolucionado hasta
desarrollar resistencias, unas de las más peligrosas son las
enterobacterias, importantes patógenos nosocomiales
debido a la dificultad de su tratamiento condicionada por
su multirresistencia intrínseca y por la adquisición de
nuevos genes de resistencia a través de plásmidos o
transposones (6). Los genes responsables de la resistencia
antimicrobiana, como los que codifican las bombas de
eflujo a múltiples fármacos en la bacteria Gram-negativa
Pseudomonas aeruginosa, se encuentran en los
cromosomas bacterianos y son generalmente inmóviles.
Por el contrario, las transportados por plásmidos, pueden
diseminarse rápidamente entre las bacterias de la misma o
diferente especie. Los plásmidos, normalmente hebras
circulares de ADN no cromosómico, suelen transportar
múltiples genes de RAM que pueden pasar de una bacteria
a otra a través de la conjugación (transferencia horizontal
de genes a través de una breve conexión del citoplasma de
2 bacterias). A veces, estos genes se adquieren a través de
elementos genéticos transponibles o transposones,
secuencias de ADN móvil que pueden integrar un
cromosoma bacteriano o un plásmido.
Las infecciones de las enterobacterias, especialmente
las producidas por la bacteria Gram-positiva Enterococcus
faecalis, son cada vez más frecuentes en los hospitales.
Aunque los enterococos representan menos de un 0,1% de
la microbiota intestinal de los humanos y de otros
mamíferos, sus linajes (caracterizados por la secuenciación
de sus genomas) (7), lideran el ranking de las resistencias a han mutado sus biomoléculas, generalmente secuencias de
múltiples fármacos. Además de ser multidrug resistants
(MDR), lo que les da una amplia ventaja frente a sus
competidores presentes en el intestino de los pacientes
tratados con agentes antimicrobianos, son resistentes a los
protocolos de desinfección hospitalaria y, por tanto, son
muy persistentes en dicho ambiente. Entre los enterococos,
los fenotipos resistentes a múltiples fármacos (MDRs)
parecen correlacionarse con la pérdida de los sistemas de
defensa CRISPR (repeticiones palindrómicas cortas
agrupadas y regularmente interespaciadas). Es probable
que esta circunstancia evolutiva tuviera como objetivo
proteger a las bacterias de los fagos. Los genomas de los
enterococos MDR son con frecuencia mayores que los de
otras bacterias comensales por el aumento de sus
elementos móviles, que se adquieren rápidamente y
después se transmiten. Por ejemplo, la divergencia de E.
faecalis respecto a Melissococcus plutonius, un género
bacteriano muy próximo a los enterococos, supuso para el
primero de estos microorganismos una ganancia de 335
genes, lo que le permitió metabolizar el ácido úrico y
utilizarlo como fuente de carbono y nitrógeno en el
382
M.ª del Carmen Avendaño López
intestino de los insectos y otros animales que excretan la
mayor parte de sus residuos nitrogenados convertidos en
dicho ácido. Este cambio genético que permite la
utilización de ácido úrico es uno de los muchos producidos
en la especiación de los enterococos, que están
relacionados en su mayoría con el metabolismo y la
utilización de los hidratos de carbono o con la absorción y
metabolismo de aminoácidos, unas características que
podrían ser muy útiles para luchar contra las resistencias,
como se verá más adelante.
Desde que en los años 1940 se introdujo la penicilina
en la práctica clínica, los antibióticos han salvado la vida
de millones de seres humanos, pero lo que no se sabía
entonces y aún hoy resulta sorprendente, es que las
bacterias estaban preparadas para luchar contra ellos
mucho antes de que Alexander Fleming descubriese la
penicilina. Algunas muestras de suelos permanentemente
congelados (permafrost) han mostrado la presencia de
estas bacterias 30.000 años antes del descubrimiento de los
factores de resistencia a la penicilina, y también se han
identificado estos factores en muestras extraídas de un
ecosistema aislado durante más de 4 millones de años (8).
Aunque es difícil de probar, una gran cantidad de datos
apoyan la propuesta de que la especiación de los
enterococos fue paralela a la diversificación de sus
hospedadores, emergiendo al final de la Extinción del
Pérmico nuevas especies seleccionadas para sobrevivir a la
desecación y a la falta de recursos que supuso el salto de
los hospedadores acuáticos a los terrestres. Recientemente,
científicos del MIT y de la Universidad de Harvard han
estudiado la evolución de los enterococos patógenos MDR
a través de varios siglos utilizando técnicas moleculares
avanzadas, como la denominada molecular clock. Ésta
calcula el tiempo prehistórico en el que divergieron dos o
más formas de vida deduciéndolo de la velocidad a la que
nucleótidos. Refinada con informaciones obtenidas a partir
de restos fósiles, esta técnica ha permitido concluir que la
resistencia a múltiples fármacos que caracteriza a estos
enterococos comenzó a gestarse desde su aparición en
nuestro planeta hace unos 425-500 millones de años, al
mismo tiempo que los animales empezaron a pasar de los
océanos a la tierra (9). La terrestrialización de los animales
requirió que la flora intestinal se adaptara a ciclos de
aislamiento y desecación hasta su reentrada en la cadena
alimenticia, y parece que los enterococos se adaptaron a
estas condiciones endureciendo su pared celular para hacer
frente al estrés ambiental, una característica que les
permite persistir en el ambiente hospitalario de nuestros
días.
La Organización Mundial de la Salud elaboró en marzo
de 2017 una lista de “patógenos prioritarios” RAM, que
incluye las 12 familias de bacterias más peligrosas para la
salud humana, transmitiendo a los gobiernos la imperiosa
urgencia de desarrollar nuevos antibióticos para
combatirlas. Estos patógenos se encuadran en tres
categorías (prioridad crítica, elevada, o media), según la
urgencia para encontrar nuevos antibióticos. El primer
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain