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Clinical applications of adipose-derived stem cells and aspects related with good manufacturing practices
prolongado de infliximab o la incontinencia fecal que
puede resultar de las intervenciones quirúrgicas (37).
En 2005, fue publicado el primer estudio clínico de
fase I referido al trasplante de ASCs para el tratamiento de
las fistulas de la Enfermedad de Crohn (38). Este se realizó
a un total de 5 pacientes que cumplían con los criterios
establecidos: ser mayor de 18 años, haber sido
diagnosticado 5 años antes del inicio del ensayo, poseer
una o más fistulas refractarias al tratamiento
farmacológico y a cirugía, y por último firmar el
formulario de consentimiento informado. A su vez, se
excluyeron a los pacientes que presentaran extrema
delgadez, alergia a anestésicos locales, discapacidad
mental y que padecieran de cáncer o SIDA. De manera
excepcional uno de los pacientes fue excluido del estudio
debido a una contaminación bacteriana de las células
cultivadas. Para el trasplante se usaron células madres
autólogas obtenidas por lipoaspiración del tejido adiposo
de cada paciente. Estas células se cultivaron por 7 a 10
días, siendo algunas crioconservadas. Las células fueron
caracterizadas mediante la identificación de los
marcadores de superficie CD90, CD117 o c-Kit (un
marcador de proliferación celular) y ausencia de los
marcadores de células endoteliales CD34 y Factor de von
Willebrand. Posteriormente, nueve fístulas fueron
inoculadas con ASCs, de las cuales ocho fueron
consideradas dentro del estudio y seguidas por un mínimo
de ocho semanas. Como resultado se observó que en un
75% (6) de las fístulas se produjo la epitelización de la
abertura externa al cabo de las ocho semanas, las que
fueron consideradas como curadas, mientras que las otras
dos presentaban un cierre incompleto de la abertura
externa, pero con una disminución en el flujo de salida.
Además, ninguno de los pacientes presentó reacciones
adversas (38).
Si bien el estudio anterior no fue concluyente con
respecto a la eficacia, debido al limitado número de
pacientes y a la falta de control inherente a un estudio de
fase I, fue útil para demostrar la seguridad del tratamiento
y sirvió como base para los avances que actualmente
existen. Desde esa fecha se han realizado varios estudios
clínicos (26,39,40), siendo el último un estudio de fase III,
aleatorizado, doble ciego y controlado frente a un placebo
(41), que fue realizado en hospitales de 7 países europeos e
Israel, desde julio de 2012 a julio de 2015, con un total de
212 pacientes seleccionados mediante criterios que
incluían la edad del paciente (>18 años), la gravedad de la
enfermedad debiendo ser inactiva o ligeramente activa de
acuerdo al índice de actividad de la Enfermedad de Crohn
(CDAI<220), la presencia de distintos tipos de fístulas
perianales las que debían estar drenando por lo menos 6
semanas antes del inicio del ensayo y se excluyeron los
pacientes que presentaban estomas divergentes o abscesos
con longitud mayor a 2 cm que no drenaban
adecuadamente. Además, la elección se basó en la
refractariedad de los pacientes, ya que debían ser
resistentes al tratamiento, ya sea con antibióticos como
ciprofloxacino o metronidazol, inmunomoduladores como
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azatioprina, 6-mercaptopurina o metrotexato, o tratamiento
anti-TNF. Posteriormente, los pacientes recibieron una
sola inyección de 120 millones de células (Cx601), las que
podían ser distribuidas en hasta tres vías de la fistula, es
decir, 40 millones de células por vía. A la semana 24, la
tasa de remisión en pacientes tratados con Cx601 (49,5%)
tuvo diferencias estadísticamente significativas en
comparación con los pacientes tratados con placebo
(34,4%). Por otra parte, el estudio confirmó un perfil de
seguridad y tolerabilidad favorable. Estos resultados se
mantuvieron y mejoraron a la semana 52 de seguimiento
(41). Demostrando la eficacia y seguridad de Cx601 en el
tratamiento a largo plazo de la cicatrización de las fístulas
perianales en pacientes refractarios (41). Estos
antecedentes finalmente dieron como resultado que Cx601
fuera designado como un medicamento huérfano por la
EMA (42).
Adicionalmente, otros estudios ya habían determinado
que el subtipo de MSCs óptimo para el tratamiento de
fistulas eran las ASCs, en comparación con las MSC-BM
porque si bien no presentaban diferencias estadísticamente
significativas en la tasa de curación de las fístulas, la tasa
de recurrencia era menor con ASCs (37,43,44). Así mismo
se había establecido que la dosis recomendable era 2 – 4
x107 células, debido a que ese rango presentaba un mejor
índice de curación en comparación, tanto con dosis
menores como mayores (37).
Según la información disponible en ClinicalTrials.gov
(45) actualmente existe una amplia cantidad de ensayos
clínicos completados, que demuestran el interés en el uso
de las ASCs (Tabla 1). Un número importante corresponde
a estudios de fase I y II que abarcan pequeños grupos de
pacientes y están orientados a identificar efectos adversos,
para dar paso a las siguientes fases. Además, de acuerdo a
la información ahí disponible, es posible observar que las
principales áreas de aplicación de las ASCs, son las
relacionadas a isquemia y patologías autoinmunes, dentro
de las que destacan las fístulas de la enfermedad de Crohn
y la osteoartritis (Tabla 2).
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