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tejido muscular y adiposo, y se transporta a las células progresar a cirrosis y carcinoma hepatocelular (3, 4).
endoteliales de los capilares. La lipoproteína lipasa
hidroliza grasas dietéticas empaquetadas en los La principal asociación etiológica de la EHGNA es con
quilomicrones, liberando así AG, de los cuales el síndrome metabólico que está caracterizado por la
aproximadamente el 20 % se envían al hígado unidos a la coexistencia de varios factores de riesgo, incluyendo
albúmina. Este proceso resulta en la conversión de los obesidad, resistencia a la insulina/diabetes mellitus tipo II,
quilomicrones en remanentes, que también son importados hiperglicemia, dislipidemia (TG ?, HDL ?), e hipertensión
a los hepatocitos por receptores de remanentes, a través de arterial. La prevalencia de la EHGNA aumenta hasta el 70-
la interacción con la ApoE. Durante los períodos de 90 % en estos pacientes, y también aumenta en paralelo el
ayuno, los hepatocitos absorben AG libres no esterificados riesgo de fibrosis y cirrosis (5, 6). La EHGNA también se
derivados de la lipólisis del tejido adiposo (1). Además, los observa a menudo en los pacientes con hepatitis C crónica
hepatocitos tienen la capacidad de sintetizar AG a partir (hasta en un 50 %) (7) y en otras muchas y diversas
del exceso de glucosa (lipogénesis de novo). Los AG, patologías (disfunciones del intestino delgado, estados
obtenidos de diversas fuentes, se utilizan para muchos inflamatorios crónicos, metabolopatías etc.).
procesos celulares importantes, como la síntesis de
membranas celulares y para vías de señalización A nivel molecular, la esteatosis hepática no alcohólica
intracelular. Además, los AG hepáticos pueden oxidarse y su progresión a esteatohepatitis son el resultado de una
para producir acetil-CoA, que puede a su vez oxidarse para infinidad de mecanismos patogénicos (8). Por esta razón,
generar NADH y ATP, o utilizarse para sintetizar cuerpos los pacientes con EHGNA son un grupo heterogéneo en el
cetónicos. Los AG también pueden utilizarse para la que la progresión y la respuesta a la terapia son a menudo
síntesis de TG, que se almacenan en gotas lipídicas dentro imprevisibles y variables; debido seguramente a las
de hepatocitos, o secretarse al torrente circulatorio como numerosas influencias ambientales (estilo de vida,
partículas VLDL, que suministran TG hepáticos al tejido enfermedad, fármacos, etc.) y sus interacciones con sutiles
adiposo para su almacenamiento y al músculo como fuente variaciones genéticas (9). La EHGNA más estudiada por
de energía. su alta prevalencia es la EHGNA asociada al síndrome
metabólico, que tiene sus orígenes en la sobrealimentación
En resumen, en el hígado se pueden utilizar AG y la hipoactividad (3-6). Sin embargo, mucha menos
derivados de tejidos periféricos o de la dieta, así como AG atención se ha prestado a la EHGNA iatrogénica, que es
sintetizados endógenamente para: 1) la producción de causada, promovida o exacerbada por los medicamentos
energía y cuerpos cetónicos a través de la ß-oxidación (8, 10).
mitocondrial, 2) la esterificación en TG y almacenamiento
en gotas lipídicas (esteatosis), y 3) la síntesis de TG y 1.3. EHGNA iatrogénica: mecanismos
formación de VLDL, junto con la ApoB, para la secreción
en la circulación (2). Además, el hígado desempeña un Se estima que sólo un 2 % de los fármacos
papel importante en el metabolismo de colesterol y comercializados desempeñan un papel etiológico directo
fosfolípidos. en la EHNA (10). Sin embargo, es probable que muchos
otros fármacos puedan exacerbar o precipitar la esteatosis
La regulación del metabolismo de los lípidos en el en presencia de determinados factores de riesgo y
hígado es compleja y quedan aspectos por descifrar; su condiciones patológicas (11), como son las propias del
alteración puede contribuir al establecimiento y progresión síndrome metabólico.
de varias enfermedades hepáticas, como el hígado graso no
alcohólico (EHGNA). Por ello, la identificación de los Para muchos fármacos investigados, el mecanismo de
actores claves involucrados en la regulación del esteatosis sugerido se ha relacionado con vías de
metabolismo lipídico en el hígado puede contribuir a una metabolismo energético y orgánulos asociados. Diversos
mejor comprensión de diversas hepatopatías, así como medicamentos han mostrado un marcado efecto negativo
facilitar el descubrimiento de nuevas estrategias en la beta-oxidación mitocondrial de los AG, bien por la
terapéuticas y diagnósticas. inhibición directa de enzimas específicas (12), o
indirectamente por secuestrar cofactores de esta vía o por
1.2. La enfermedad del hígado graso no alcohólico inhibir enzimas para el transporte de AG a la mitocondria
(13). En general, los fármacos que afectan la cadena
(EHGNA) respiratoria, la apertura de poro de transición de
permeabilidad o el potencial transmembrana causan
La EHGNA es una causa muy común de hepatopatía disfunción mitocondrial e, indirectamente, inhibición de la
crónica, que está alcanzado proporciones de epidemia en beta-oxidación de los AG (14, 15). Otros medicamentos
los países desarrollados, donde afecta aproximadamente a pueden aumentar la síntesis de novo de AG y la síntesis de
un 20-30 % de los adultos y a un número creciente de TG. La inhibición de la actividad de la MTTP, una enzima
niños. La enfermedad comienza con una acumulación clave en la formación y secreción de VLDLs, se ha
anormal de TG en el hígado (esteatosis), que en algunos propuesto también como un mecanismo para algunos
individuos desencadena una respuesta inflamatoria y medicamentos esteatósicos (16, 17) (Figura 1).
fibrosis (esteatohepatitis no alcohólica, EHNA) que puede
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