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en concreto permanecen por resolver. consecución de modelos hepáticos de aplicación al estudio
de la hepatotoxicidad idiosincrática. De la mano de los
Disponer de modelos personalizados que reflejen el recientes avances técnicos en biología molecular y celular,
comportamiento de los hepatocitos de un determinado se han alcanzado logros importantes no sólo en la
paciente puede ser clave para entender el fenómeno de la optimización de sistemas de cultivo que mejoren la
hepatotoxicidad idiosincrásica y con ello desarrollar capacidad predictiva de los modelos disponibles
herramientas diagnósticas para confirmar la sospecha de (hepatocitos, células de hepatoma), sino también en la
hepatotoxicidad y la causalidad de forma específica e generación de nuevos modelos que reflejen la idiosincrasia
inequívoca. La obtención directa de hepatocitos del individual característica del hígado humano (modelos
paciente no es posible por razones obvias. La alternativa personalizados). Además, la aplicación de plataformas
sería generar células con fenotipo hepático (hepatocyte- ómicas facilita el análisis de los cambios celulares
like cells, HLC) a partir de células del paciente que relacionados con el daño tóxico por fármacos y posibilita
pudieran ser obtenidas de una manera éticamente el desarrollo de ensayos sensibles y específicos para la
aceptable. Esto es posible a partir de células madre detección de la hepatotoxicidad. Las perspectivas son
pluripotentes inducidas (iPSC). Las iPSCs se pueden prometedoras y cabe esperar que, en un futuro próximo, se
generar a partir de células obtenidas por procedimientos puedan formular estrategias in vitro capaces de anticipar
mínimamente invasivos y se han desarrollado protocolos moléculas con potencial para inducir hepatotoxicidad
para su diferenciación a células que expresan marcadores y idiosincrática e identificar pacientes potencialmente
características funcionales típicas del hígado (57). Las vulnerables y, en base a ello, contribuir al desarrollo de
HLC derivadas de iPSC están emergiendo como una fármacos más seguros.
fuente potencialmente estable de células con fenotipo
hepático para el cribado de nuevas moléculas durante el 7. CONFLICTO DE INTERESES
desarrollo de fármacos (58,59). En concreto, las HLC La autora declara no tener conflicto de intereses.
obtenidas a partir de pacientes con polimorfismos
genéticos singulares serían de gran valor en las 8. AGRADECIMIENTOS
predicciones de toxicidad de fármacos. Además, la
posibilidad de disponer de HLC de individuos que han La autora agradece la financiación recibida por parte
sufrido episodios de hepatotoxicidad idisosincrática del Instituto de Salud Carlos III (Plan Estatal de I+D+I
constituiría una oportunidad única para estudiar in vitro el 2013-2016) y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional
episodio clínico acontecido en el paciente (58,60). No (FEDER) a través de las ayudas PI13/00986 y PI16/00333.
obstante, las expectativas que ofrece este modelo celular se
ven limitadas en la actualidad por la necesidad de 9. REFERENCIAS
introducir mejoras sustanciales en los protocolos de
diferenciación de las iPSC para aumentar la calidad 1. Andrade RJ, Robles M, Fernandez-Castañer A, et al.
funcional de las HLC obtenidas.
Assessment of drug-induced hepatotoxicity in clinical
6. CONCLUSIONES practice: A challenge for gastroenterologists. World J
Gastroenterol 2007; 13: 329-40.
Los episodios de hepatotoxicidad idiosincrática son de
muy difícil predicción durante el desarrollo de nuevos 2. Chen M, Vijay V, Shi Q, Liu Z, , et al. FDA-approved
medicamentos. Los modelos animales son claramente
insuficientes al no ser capaces de reproducir los múltiples drug labeling for the study of drug-induced liver
factores de susceptibilidad (genéticos y adquiridos) que injury. Drug Discov Today 2011; 16: 697-703.
determinan las reacciones idiosincráticas en el hombre.
Las células hepáticas de origen humano constituyen, a 3. Fontana RJ. Pathogenesis of idiosyncratic drug-induced
priori, una buena alternativa. Los hepatocitos primarios y
las líneas de hepatoma HepG2 o HepaRG son los modelos liver injury and clinical perspectives.
celulares más utilizados por la industria farmacéutica para Gastroenterology 2014; 146: 914-28.
el cribado de la hepatotoxicidad intrínseca de nuevas
moléculas. Sin embargo, su idoneidad es limitada cuando 4. Olson H, Betton G, Robinson D, et al. Concordance of
se trata de estudiar la hepatotoxicidad idiosincrática the toxicity of pharmaceuticals in humans and in
debido, entre otras causas, a su inestabilidad fenotípica
(hepatocitos) o a su carácter tumoral y baja expresión de animals. Regul Toxicol Pharmacol 2000; 32: 56-67.
enzimas del metabolismo de fármacos (líneas de
hepatoma). Además, en ambos casos la respuesta a la 5. O'Brien PJ, Irwin W, Diaz D, et al. High concordance of
acción tóxica del fármaco está condicionada por las
características genéticas del donante del que fueron drug-induced human hepatotoxicity with in vitro
obtenidas las células, por lo que se muestran incapaces de cytotoxicity measured in a novel cell-based model
predecir la toxicidad idiosincrásica en individuos using high content screening Arch Toxicol 2006; 80:
susceptibles. Es por ello que en los últimos años se está
realizando un esfuerzo innovador encaminado a la 580-604.
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 6. Siramshetty VB, Nickel J, Omieczynski C, et al.
WITHDRAWN--a resource for withdrawn and
discontinued drugs. Nucleic Acids Res 2016; 44:
D1080-6.
7. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, et al.
Practice Parameters Committee of the American
College of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline:
the diagnosis and management of idiosyncratic drug-
induced liver injury. Am J Gastroenterol 2014; 109:
950-66.
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