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Ramiro Jover Atienza

Figura 1. Mecanismos implicados en el desarrollo de la esteatosis por medicamentos. Los fármacos esteatósicos pueden inhibir la
función mitocondrial y la síntesis y secreción de VLDLs; y activar las vías lipogénicas, conduciendo a la acumulación de grasa en el
hígado. Otros mecanismos, no mostrados en la figura, implicarían la desregulación transcripcional y post-transcripcional (miRNAs) de
genes del metabolismo lipídico. (INTR: inhibidores análogos de los nucleósidos de la transcriptasa reversa).

Con la llegada de las "-ómicas" se han desarrollado modelo (tetraciclina, valprotao, amiodarona y tianeptina) y
nuevas estrategias para investigar los mecanismos de con compuestos control no esteatósicos (amitriptilina,
toxicidad y proponer firmas y biomarcadores predictivos. ketotifen y citrato). Hemos determinado la expresión de
En este sentido, varios estudios han investigado el efecto factores de transcripción (mRNA) y microRNAs
de fármacos esteatósicos bien caracterizados en el perfil de implicados en metabolismo energético, y hemos
expresión génica en hígado de ratón (18-22). Sin embargo, comprobado con sorpresa que los compuestos esteatósicos
cada uno de estos estudios se centró en un fármaco causan una perturbación muy importante en los niveles de
esteatósicos particular y no determinó si los fármacos de expresión de estos genes (23, 24). Estos resultados
este grupo tenían un efecto común (una biofirma). Lo que refuerzan la idea de que los compuestos esteatósicos
sí demostraron estos estudios fue que los fármacos alteran vías primarias de regulación génica y generan una
esteatósicos (que supuestamente actúan por perturbación huella característica en los perfiles transcriptómicos de
directa de rutas metabólicas o daño a la mitocondria) mRNA y miRNA. El mecanismo subyacente a este
también fueron capaces de producir efectos muy proceso no ha sido investigado todavía. Su estudio
llamativos en el transcriptoma (niveles de RNA) del permitiría descifrar nuevos mecanismos moleculares y
hígado de ratón. De hecho, el número de RNAs alterado nuevas aproximaciones preventivas, diagnósticas y
por estos fármacos esteatósicos fue muy elevado: 96 con terapéuticas.
tetraciclina (22), 414 con tamoxifeno (20), 908 con
metotrexato (19) y 1910 / 1325 con valproato agudo / 1.4. Identificación de fármacos esteatósicos en
crónico (18, 21). El mecanismo molecular que subyace a
estas profundas alteraciones en la expresión génica no se investigación pre-clínica
ha investigado. Podría ser un mecanismo causal
desencadenado por los fármacos esteatósicos o una secuela La hepatotoxicidad (en general) y la esteatosis hepática
secundaria, pero en cualquier caso es muy probable que la (en particular) son una causa importante de fracaso en el
inhibición / activación de factores de transcripción y/o desarrollo preclínico y clínico de medicamentos, y es la
mecanismos epigenéticos (ej. microRNAs) sean una de las razón más citada de los “black box warnings” y de la
razones de esta marcada perturbación transcriptómica. retirada de fármacos aprobados (25). Por lo tanto, la
detección de fármacos esteatósicos y el desarrollo de
Nosotros hemos investigado estas hipótesis, incubando ensayos fiables que permita la identificación de estas
células hepáticas humanas con fármacos esteatósicos moléculas son cuestiones clave en las primeras etapas de
desarrollo farmacéutico.

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