Page 124 - 83_02
P. 124
Ramiro Jover Atienza
Esteatosis hepática y colestasis inducida por medicamentos: nuevos
mecanismos y biomarcadores
Tittle in English: Drug-induced hepatosteatosis and cholestasis: novel mechanisms and biomarkers
Ramiro Jover Atienza
Departamento Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Medicina y Odontología. Universitat de València. Unidad
Mixta en Hepatología Experimental. IIS Hospital La Fe de Valencia
ABSTRACT: Liver steatosis and cholestasis are two of RESUMEN: La esteatosis hepática y la colestasis son
the most common manifestations of hepatotoxicity. dos de las manifestaciones más habituales de la
Drug-induced steatosis may be included in the spectrum hepatotoxicidad. La esteatosis iatrogénica podría
of conditions that comprise the non-alcoholic fatty liver incluirse en el espectro de condiciones que presenta la
disease (NAFLD). This disease is very prevalent and a enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA).
significant part of the patients progress towards Esta enfermedad es muy prevalente y una parte
steatohepatitis, which is a condition with poor significativa de los pacientes evolucionarán hacia
prognosis. Drugs can contribute to a greater or lesser esteatohepatitis, que es una condición con mal
extent to NAFLD. However, none of the current pronóstico. Los fármacos pueden contribuir en mayor o
diagnostic tools is able to predict if the fat accumulated menor medida a la EHGNA. Sin embargo, ningún
in the liver has a metabolic or iatrogenic origin. Recent método diagnóstico actual es capaz de predecir si la
studies in our laboratory have shown that steatotic drugs grasa acumulada en el hígado tiene un origen
have a very significant impact on the hepatocyte metabólico o iatrogénico. Estudios recientes de nuestro
transcriptome, which in turn has allowed us to find laboratorio han permitido comprobar que los fármacos
alterations in the level of some microRNAs, which are esteatósicos tienen un impacto muy significativo en el
specifically induced by drugs; thus opening the path to transcriptoma del hepatocito, lo que a su vez nos ha
postulate biomarkers for drug-induced steatosis. These permitido postular a algunos microRNAs como
small RNAs may become, in the future, a non-invasive biomarcadores de esteatosis por medicamentos. Estos
diagnostic method as they are excreted into the pequeños RNAs podrían ser, en un futuro, un método
bloodstream, where they can be analyzed and quantified diagnóstico no invasivo ya que son excretados al
easily. Cholestatic drugs adversely affect the biliary torrente circulatorio, donde pueden ser analizados y
flow through the liver, causing accumulation of bilirubin cuantificados fácilmente. Los fármacos colestásicos
(yellow pigmentation of the skin) and bile salts, which afectan negativamente el flujo biliar a través del hígado,
are toxic at high concentrations. This phenomenon is provocando la acumulación de bilirrubina (pigmentación
quite common and appears in almost 50 % of the amarilla de la piel) y de ácidos biliares, que a
clinical manifestations of hepatotoxicity. However, concentraciones elevadas son tóxicos. Este fenómeno es
cholestasis occurs only in a fraction of patients taking bastante habitual y aparece en casi el 50 % de los
the causative agent. One possible explanation for drug- cuadros clínicos de hepatotoxicidad. Sin embargo, la
induced cholestasis would be the direct inhibition of colestasis sólo se presenta en una fracción de los
hepatobiliary transporters by drugs and another pacientes que toman el agente causal. Un posible
possibility would be the presence of polymorphisms in mecanismo de la colestasis por fármacos es la inhibición
transporter genes that associate with slower transport directa de los transportadores hepatobiliares por los
and increased susceptibility. However, these medicamentos, y otro es la existencia de polimorfismos
mechanisms are not able to explain neither the en los genes de estos transportadores, asociados con una
idiosyncrasy of the response nor the high interindividual peor función y una mayor susceptibilidad. Sin embargo,
variability in the levels of the hepatobiliary transporters. estos mecanismos no pueden explicar la idiosincrasia de
We have investigated other possible mechanisms and la respuesta ni la gran variabilidad interindividual en los
have found that cholestatic drugs alter the expression of niveles de los transportadores hepatobiliares. Nosotros
many transporter genes, suggesting that these drugs also hemos investigado otras posibles vías y hemos
affect the enterohepatic bile flow by interfering with encontrado que los fármacos colestásicos también
transcriptional regulatory mechanisms. alteran la expresión de muchos de los genes de estos
transportadores, lo que sugiere una interferencia con los
mecanismos reguladores transcripcionales.
Corresponding Author: ramiro.jover@uv.es An Real Acad Farm Vol. 83, Nº 2 (2017), pp. 284-293
1. HEPATOESTEATOSIS INDUCIDA POR los lípidos. Durante el período postprandial, los
MEDICAMENTOS hepatocitos absorben ácidos grasos (AG) principalmente
1.1. Metabolismo lipídico en el hígado por la hidrólisis de los triglicéridos (TG) de los
quilomicrones. La lipoproteína lipasa, que hidroliza las
El hígado es un órgano central en el metabolismo de lipoproteínas ricas en TG, se sintetiza principalmente en el
284 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
