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promovida por los fármacos que toman. Como prueba de
que esta posibilidad es real, hemos medido miRNA séricos
en enfermos que se medican con fibratos y hemos
comprobado que estos miRNAs biomarcadores están
aumentados y que el nivel de esteatosis en la biopsia
hepática es superior que el observado en los enfermos que
no toman fibratos (24). Demostramos así, por primera vez,
que determinados miRNAs pueden servir para un
diagnóstico diferencial (no invasivo) de la esteatosis
iatrogénica.
2. COLESTASIS INDUCIDA POR
MEDICAMENTOS
2.1. ¿Qué es la colestasis?
La colestasis se define como la reducción o el bloqueo
del flujo biliar normal como consecuencia de una
alteración del transporte y/o excreción de la bilis
impidiendo, total o parcialmente, su llegada al duodeno. Es
un síndrome clínico y bioquímico caracterizado por
niveles elevados de ácidos biliares (AB) y bilirrubina en
sangre, ictericia, prurito y elevación sérica de enzimas
hepáticas, en particular la fosfatasa alcalina (ALP). Si el
origen de la colestasis radica en el hepatocito o en el árbol desconocidos. En muchos pacientes la recuperación es
biliar del interior del parénquima hepático, la colestasis
recibe el nombre de intrahepática; por el contrario, si la
obstrucción se encuentra en las vías biliares externas del
hígado recibe el nombre de extrahepática. Por su aparición
y mantenimiento en el tiempo, la colestasis también se
clasifica en aguda y crónica. La ictericia constituye el
signo clínico más evidente de las colestasis, consecuencia
de la acumulación de bilirrubina en el organismo, lo que
confiere a la piel y a las mucosas una coloración
amarillenta característica.
2.2. Colestasis iatrogénica por fármacos
El hígado es un órgano potencialmente vulnerable a los
fármacos debido a su ubicación anatómica y a la elevada
expresión de transportadores que facilitan la acumulación
de medicamentos en los hepatocitos. La lesión hepática
inducida por fármacos (Drug Induced Liver Injury, DILI)
es la causa más común de insuficiencia o fallo hepático
agudo (42), así como de mortalidad causada por
medicamentos. Además, es una de las principales razones
de interrupción en el desarrollo de nuevos fármacos. En la
praxis clínica se utilizan criterios de consenso basados en
parámetros analíticos (ALT y ALP séricas elevadas y la
relación entre ambas) para clasificar la hepatotoxicidad en
hepatocelular (ALT/ALP=5), colestásica (ALT/ALP=2) y
mixta (2<ALT/ALP<5) (43).
El primer estudio poblacional sobre la incidencia de
DILI se llevó a cabo en Francia y reveló una incidencia de
14 casos por cada 100.000 habitantes por año (43). Dentro
de los episodios de DILI la prevalencia de la colestasis es
bastante elevada y oscila entre el 15 y el 50 %: En el
estudio francés se encontró un patrón colestásico (puro o
mixto) en el 33 % de los casos de DILI (43). De los 784
casos examinados por el comité asesor de DILI sueco entre
1970 y 2004, casi el 50 % tuvieron hepatotoxicidad
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Ramiro Jover Atienza
colestásica o mixta (44). La colestasis aguda supuso
aproximadamente el 16 % de los 1100 casos de DILI
evaluados en un estudio danés entre 1978 y 1987 (45). En
los Estados Unidos, los medicamentos fueron responsables
de aproximadamente el 20 % de los casos de ictericia en la
población anciana (46). En el registro de hepatotoxicidad
español se anotaron 650 casos de DILI ente 1994 y 2007,
de los que entre el 48 % (hombres) y el 43 % (mujeres) se
clasificaron como hepatitis colestásica o mixta (47). Pese a
la importancia de las cifras, se cree que los casos
registrados podrían ser sólo una pequeña fracción de todas
las colestasis por fármacos, debido a su difícil diagnóstico,
basado tan sólo en la sospecha de un agente causal
(fármaco) y en una elevación de enzimas hepáticas. Por
ello, es posible que el número real de casos y los costes
socio sanitarios asociados superen lo estimado para esta
patología (48).
La colestasis iatrogénica es una respuesta
idiosincrásica que afecta a una fracción de los pacientes
que toman el medicamento causal (49), y cuyos
mecanismos subyacentes son con mucha frecuencia
razonablemente rápida tras la interrupción de la
administración de la medicación sospechosa. Sin embargo,
en otros, la resolución es notablemente más lenta,
adquiriendo tintes de colestasis crónica (50). En un estudio
reciente de seguimiento de DILI se observó que en
pacientes en los que los parámetros bioquímicos persistían
elevados tras 12 meses, la colestasis iatrogénica era la
manifestación predominante (51). Estos casos crónicos
vienen acompañados de sintomatología más invalidante
para el paciente (prurito difícil de tratar), requiriendo
tratamiento con MARS (Molecular Adsorbent
Recirculating System) y teniendo más probabilidad de
evolucionar a enfermedad hepática crónica (52, 53).
Sorprendentemente, la base molecular de esta cronicidad
es desconocida y quedan muchas cuestiones por resolver:
¿Se acumula el fármaco en el organismo por un bloqueo en
su eliminación? ¿Es por una alteración severa de los
mecanismos reguladores, que no se resuelven tras la
retirada del fármaco? ¿Es por la activación de una
respuesta inflamatoria, inducida por altos niveles de AB,
que se auto-perpetúa? (54, 55).
También es importante destacar que no existen
marcadores específicos para predecir o anticipar el tipo de
respuesta colestásica y su severidad. La medida de las
concentraciones séricas de AB podría aportar mucho al
diagnóstico y pronóstico de estos pacientes. Actualmente,
la ictericia es posiblemente el único factor pronóstico de
gravedad para los casos de DILI ya que se asocia con una
mayor tasa de mortalidad o necesidad de trasplante de
hígado (Ley de Hy: ALT>3 ULN + bilirrubina>2 ULN)
(56). Esta tasa oscila entre el 9 % y el 12 % según tres
estudios de grandes series de pacientes en los Estados
Unidos, España y Suecia (57-59). El pronóstico es mejor
para el DILI colestásico, en comparación con el
hepatocelular, en base a los datos de España y Suecia, pero
ocurre lo contrario en los registros de los Estados Unidos.
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain