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diferentes perfiles metabólicos permitiría realizar M. Teresa Donato
predicciones in vitro sobre su hepatotoxicidad potencial en
grupos particulares de población (por ejemplo, ad-hoc con niveles variables de enzimas de
metabolizadores rápidos o lentos). Se trata de una biotransformación, observándose que la toxicidad de cada
estrategia innovadora y, si bien hasta el momento sólo se fármaco varía en función del nivel de expresión y/o de la
ha explorado en un número muy reducido de compuestos combinación de enzimas CYPs y de fase II presente en las
modelo, los resultados obtenidos son prometedores células. La aplicación de estos modelos celulares de
(33,53,54). A modo de prueba de concepto la figura 7 idiosincrasia metabólica es de particular interés para el
muestra los efectos de isoniazida y diclofenac, dos estudio de la hepatotoxicidad de fármacos que son
fármacos con hepatotoxicidad idiosincrática y metabolizados de forma mayoritaria por enzimas que
metabolismo hepático conocido, en células HepG2 creadas muestran gran variabilidad fenotípica en la población (por
ejemplo, enzimas polimórficos o inducibles).

Figura 7. Estudio del efecto del perfil metabólico de las células sobre la hepatotoxicidad de fármacos. El uso de diferentes
combinaciones de adenovirus permite generar células HepG2 que expresan los niveles deseados de uno o varios enzimas de

metabolización de fármacos. La utilización de marcadores fluorescentes y la aplicación de ensayos de rastreo de alto contenido (high
content screening, HCS) permite la evaluación multi-paramétrica de la toxicidad en células expuestas durante 24 h a los fármacos. La
toxicidad de isoniazida es mayor sobre las células con los niveles más altos de actividad CYP2E1 (2E1 x10), mientras que dichos efectos
son contrarrestados por el enzima GSTM1 (2E1 x10 + GSTM1). La toxicidad del diclofenac varía en función de la mezcla de adenovirus
de CYP3A4, CYP2C9 y UGT2B7 utilizada para preparar las células, siendo más sensibles las células co-transfectadas con la combinación
de los tres adenovirus (3A4 + 2C9+ UGT2B7). MitoSox, superóxido mitocondrial; Apop, apoptosis; ROS, especies reactivas del oxígeno;
Ca, concentración intracelular de calcio; MMP, potencial de membrana mitocondrial.

5.5. Modelos personalizados episodios de naturaleza idiosincrática (12,34). En esta
dirección, algunos autores apuestan por modelos
Como se ha señalado anteriormente, el metabolismo experimentales que permitan analizar el papel de los
juega un papel importante en la hepatotoxicidad diferentes tipos de células presentes en el hígado (por
idiosincrásica, pero no es el único responsable del ejemplo, co-cultivos 3D de hepatocitos con células no
resultado final. Las reacciones idiosincráticas se presentan parenquimatosas) o la contribución de mediadores solubles
como un fenómeno multifactorial y en su aparición de estrés inflamatorio (por ejemplo, adición de citoquinas
influyen características individuales muy diversas tales pro-inflamatorias al medio de cultivo) (55,56). Estos
como la edad, sexo, raza, dieta, hábitos de consumo, modelos persiguen imitar las interacciones celulares
enfermedades, inflamación o respuesta del sistema heterotípicas y el entorno fisiológico del hígado para
inmune. A pesar de los intentos realizados hasta el facilitar la investigación de los mecanismos que subyacen
momento, no existen modelos preclínicos que permitan en la hepatotoxicidad. Sin embargo, algunas cuestiones
analizar este conjunto tan amplio de factores y la posible como la comprensión del por qué un determinado fármaco
contribución de cada uno de ellos en la aparición de sólo induce daño hepático en un grupo concreto de
hepatotoxicidad en determinados pacientes; no obstante, se pacientes o la identificación de aquellos pacientes con
han propuesto modelos in vitro que cubren de forma mayor susceptibilidad a la hepatotoxicidad por un fármaco
individual algunos de los aspectos implicados en estos

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