Page 130 - 83_02

(68). Sin embargo, este alelo tiene una frecuencia Ramiro Jover Atienza
alrededor del 50 %, lo que no se corresponde con la baja
frecuencia del DILI colestásico. Además, otros estudios no En este sentido, hay que señalar que nuestro grupo ha
han encontrado asociaciones entre esta variante demostrado, en hepatocitos de rata en sándwich de
polimórfica y el DILI colestásico (69, 70). Por último, el colágeno, que la mayoría de fármacos colestásicos afectan
análisis de un pequeño banco de hígados reveló una gran muy significativamente la expresión (mRNA) de los
variabilidad interindividual en la expresión de BSEP (19 transportadores de AB (NTCP, BSEP, OATP1A1, MRP2)
veces en mRNA y 31 veces en proteína) (71), que no se (72). De nuevo, los mecanismos subyacentes son
puede explicar sólo por las variantes polimórficas (68). desconocidos, pero ciertamente, en esas condiciones
Estos resultados concuerdan con datos preliminares de experimentales, las variantes alélicas o la inhibición
nuestro laboratorio, en un cohorte mayor de pacientes, que directa de los transportadores no serían mecanismos
muestran variaciones en el nivel de mRNA de BSEP de plausibles. Antes bien, sería más lógico pensar que los
hasta 100 veces. Sin embargo, quedan bastantes cuestiones fármacos colestásicos pueden alterar la regulación
por resolver: ¿Cuáles son los transportadores más variables transcripcional y/o epigenética de los trasportadores. Los
en la población? ¿existen individuos con fenotipos de mecanismos reguladores también podrían explicar la
riesgo? variabilidad interindividual y la respuesta idiosincrásica.
Esta hipótesis no se ha explorado nunca en relación con la
Las evidencias existentes hasta ahora sugieren que las colestasis iatrogénica. La alteración de la expresión de los
variantes alélicas de los trasportadores no puede explicar transportadores inducida por fármacos podría tener su
por si mismas la idiosincrasia de la colestasis por origen en a) la represión/inhibición de factores de
fármacos, por lo que es muy probable que existan transcripción activadores, b) la inducción de microRNAs
mecanismos reguladores y epigenéticos adicionales que inhibidores, o c) la alteración de la metilación de los genes
contribuyan de forma más importante a esta variabilidad. implicados (Figura 2).

Figura 2. Mecanismos implicados en la colestasis por medicamentos. 1) Alteración de la actividad de los factores de transcripción

encargados de la regulación de los genes de transporte y metabolismo de la bilis. 2) Alteraciones epigenéticas mediadas por los fármacos

en la metilación del DNA y en la condensación de la cromatina. 3) Polimorfismos genéticos (variabilidad y susceptibilidad). 4) Inhibición

directa de los transportadores por los medicamentos colestásicos. 5) Inducción/represión de microRNAs que regulan la expresión (mRNA
? Prot) de los genes de transporte y metabolismo de la bilis.

2.5. ¿Hay tratamiento para la colestasis por fármacos? reducir la citotoxicidad del conjunto de los AB, protege a
los colangiocitos, estimula la secreción hepatobiliar, tiene
En la actualidad no existe un consenso para el actividad antioxidante e inhibe la apoptosis de los
tratamiento clínico de los pacientes con colestasis hepatocitos (61). El UDCA también podría activar al PXR
iatrogénica. El UDCA (ácido ursodesoxicólico) es un AB e inducir la expresión de sus genes diana, CYP3A4,
altamente soluble y no tóxico, que ha sido aprobado para SULTs, UGTs, BSEP, MDR3 y MRP4, facilitando la
uso terapéutico para la disolución de cálculos biliares y detoxificación de los AB (73). El ácido nor-
para el tratamiento paliativo de la CBP. El UDCA parece ursodesoxicólico (norUDCA) es un homólogo del UDCA

290 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain