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Los ensayos in vitro que evalúan el potencial La posibilidad de que estas combinaciones de fármacos
esteatósicos de nuevos medicamentos son limitados (17,
26). El ensayo predictivo in vitro más popular consiste en
medir la acumulación de lípidos neutros en las células
cultivadas. Las sondas fluorescentes como Rojo Nilo o
Bodipy 493/503 son aproximaciones simples para
identificar compuestos que inducen esteatosis (15, 27, 28). por hipolipemiantes (32, 33), medicamentos para la
Sin embargo, no proporcionan información sobre el
mecanismo. Además, su sensibilidad es baja y requiere el
uso de plataformas tecnológicas difíciles de implementar
en cribados de alto rendimiento, como la citometría de
flujo o la microscopía y el análisis de imagen. Tampoco
son métodos extrapolables a la práctica clínica.
Nuestras resultados en células hepáticas humanas en
cultivo (23, 24) y los estudios publicados con modelos
animales (18-22) indican que los fármacos esteatósicos
alteran vías de regulación transcripcional singulares y
generan una huella característica en el perfil de muchos
genes que podría tener utilidad para entender mejor su
mecanismo patogénico y para prevenir o detectar nuevos
compuestos o fármacos con este potencial. En este sentido,
hemos propuesto un ensayo, basado en la medida de los
niveles de mRNA de 3 de estos genes (FOXA1, SREBP1c
y HEX), que tiene una elevada sensibilidad y especificidad
para detectar fármacos esteatósicos (23). Este ensayo
podría utilizarse cómo método de cribado rápido y de alto
rendimiento en la investigación preclínica de
medicamentos, ya que tiene la ventaja de ser más sensible
que los ensayos basados en parámetros bioquímicos o
morfológicos y, desde el punto de vista técnico, es más
fácil de implementar.
1.5. Diagnóstico de esteatosis iatrogénica en la práctica
clínica
La lesión inducida por medicamentos se considera un
evento poco frecuente, pero está probablemente
subestimada debido a la falta de sistemas de vigilancia y
sistemas fiables de reconocimiento y diagnóstico. De
hecho, la extrapolación a partir de registros prospectivos
bien elaborados indica que los casos reales son 16 veces
superiores a los detectados, y que la lesión inducida por
medicamentos es probablemente una causa común de
insuficiencia hepática aguda grave y potencialmente fatal
(~44,000 casos anuales de hepatotoxicidad en EEUU que
causan al menos 2700 muertes) (29).
Los enfermos con síndrome metabólico, generalmente
crónicos y de edad avanzada, son más susceptibles a las
reacciones adversas debido a las terapias combinadas, las
altas dosis y los largos períodos de administración. Son
particularmente preocupantes las terapias combinadas
agresivas para disminuir los riesgos asociados con este
síndrome. Por ejemplo, estatinas, niacina y fibratos, para
reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular, junto con
tiazolidinedionas, para la diabetes, y tiazidas y
bloqueadores del sistema renina-angiotensina, para el
control de la presión arterial (30, 31).
¿Cuál es la contribución de estos cócteles
farmacológicos a la esteatosis hepática de estos pacientes?
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
contribuyan al hígado graso en pacientes con síndrome
metabólico no ha sido valorada todavía. Sin embargo,
estudios previos sugieren que muchos de estos fármacos
pueden causar daño directo en el hígado. Encontramos, por
ejemplo, casos de hepatotoxicidad y/o esteatosis causada
obesidad (34), antidiabéticos orales (35, 36),
antihipertensivos (37), etc. Estas consideraciones permiten
postular que la combinación de estos fármacos en
pacientes con propensión a la esteatosis puede contribuir a
dicha esteatosis, y promover la lesión hepática y el avance
de la EHGNA. Sin embargo, no existe ningún método
diagnóstico en la práctica clínica habitual para identificar
la EHGNA específica por medicamentos. Por ello, el
desarrollo de un método que permita identificar la
esteatosis iatrogénica en pacientes con síndrome
metabólico permitiría, en los pacientes identificados, el
uso de terapias combinadas más racionales y la
prescripción de fármacos alternativos que no potencien su
condición patológica.
El diagnóstico de esteatosis iatrogénica mediante una
huella basada en niveles de mRNAs intracelulares
requeriría tejido hepático y, por lo tanto, no sería un
procedimiento recomendado para pacientes. Para abordar
este método diagnóstico serían necesarios marcadores
liberados al torrente circulatorio. Nuestros resultados
demuestran que los medicamentos esteatósicos alteran
múltiples factores de transcripción en los hepatocitos y
estos han de afectar, a su vez, a la expresión de múltiples
genes diana; entre ellos: 1) genes codificantes de enzimas
del metabolismo energético del hepatocito; y 2) genes de
RNAs no codificantes, como los miRNAs, de los que
algunos serán exportados al torrente circulatorio, donde
podrán ser identificados como una huella mirnómica (de
miRNAs).
Los miRNAs circulantes son relativamente estables y
tienen un gran potencial como biomarcadores de
enfermedad. La evidencia sugiere que los miRNAs se
exportan selectivamente por múltiples tipos celulares
(incluido el hígado (38)) con distintas firmas que se han
encontrado alteradas en muchas patofisiologías. Los
miRNAs circulantes son transportados en vesículas
derivadas de membrana (exosomas y micropartículas), en
lipoproteínas y en complejos con otras proteínas, como
Argo2 (39-41). Nuestros resultados recientes apoyan el uso
de miRNAs como biomarcadores no invasivos de
esteatosis por fármacos. En primer lugar, hemos detectado
que los fármacos esteatósicos modelo inducen
selectivamente varios miRNAs en cultivos de hepatocitos.
Además, algunos de estos miRNAs se detectaron
fácilmente en el torrente circulatorio (24). Por otra parte
hemos demostrado que varios de los fármacos de uso
común en los enfermos con EHGNA (ej: irbesartan,
metformina, fenofibrato, omeprazol) son capaces de
inducir estos mismos miRNAs y de inducir la esteatosis en
cultivos celulares. Esto nos indicaría que una parte de la
acumulación grasa en los enfermos con EHGNA está
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