Page 129 - 83_02

Además de fármacos, hay otros compuestos y remedios
herbales que también pueden desencadenar una colestasis
iatrogénica. El uso ilícito de esteroides anabolizantes es
una causa creciente de DILI con colestasis que puede
conducir a lesión hepática y renal grave. Estos pacientes
presentan un fenotipo distinto caracterizado por
elevaciones considerables y muy persistentes de bilirrubina
conjugada en suero (60).
La lesión o daño hepatocelular que en ocasiones
también se produce en el transcurso de la colestasis
iatrogénica puede deberse a los fármacos (y/o sus
metabolitos), a los propios AB, o por una combinación de
ambos. Los AB pueden ser citotóxicos cuando alcanzan
altas concentraciones en los hepatocitos. Su toxicidad está
directamente relacionada con su hidrofobicidad, y sigue el
siguiente orden: LCA> CDCA, DCA> CA> UDCA (61).
En condiciones normales, la concentración de los AB
libres en el citosol es baja debido su unión a proteínas
citosólicas. Sin embargo, si las concentraciones de AB
exceden la capacidad de unión, puede aparecer daño
mitocondrial y en última instancia apoptosis o necrosis
hepatocelular (62) o del ducto biliar (63). Un razonamiento
similar puede aplicarse a los fármacos causantes del DILI.
Su excreción biliar puede verse disminuida, pudiendo
acumularse en el citosol y causar citotoxicidad por
mecanismos hepatotóxicos clásicos.
2.3. Transportadores biliares
Para entender los mecanismos implicados en la
colestasis iatrogénica es importante comprender primero
los principios del flujo biliar que está fundamentalmente
mediado por los transportadores del sistema
enterohepático.
La síntesis de AB a partir de colesterol se realiza en los LXRa, PPARs, etc. Además, hay otros reguladores
hepatocitos e implica a más de 15 enzimas, entre los que
destaca la colesterol-7a-hidroxilasa (CYP7A1), enzima
limitante de la ruta biosintética mayoritaria. Los AB
primarios en humanos son el cólico (CA) y el
chenodesoxicólico (CDCA), que en el intestino son
transformados por la microbiota en los AB secundarios
desoxicólico (DCA) y litocólico (LCA). Más del 95 % de
los AB se conjugan en el hígado con glicina y taurina,
aunque en determinadas circunstancias también pueden ser
sulfatados o glucoronidados. Los AB conjugados son más
hidrosolubles, menos tóxicos, y más fácilmente excretados
por heces y orina (64).
Los AB son transportados desde el sinusoide hacia el
canalículo biliar de un modo vectorial por los
transportadores de la membrana basolateral/sinusoidal
(fundamentalmente NTCP y OATPs) y los de la membrana
canalicular (BSEP y MRP2). En esta membrana también
encontramos el transportador MDR3/4 que es crítico para
el transporte de fosfolípidos y el ABCG5/8, responsable
del transporte del colesterol biliar. Los hepatocitos también
pueden bombear AB por la membrana basolateral para
devolverlos al torrente circulatorio, una actividad mediada
por MRP3, MRP4 y OSTa/b. Las enzimas implicadas en el
metabolismo de los AB son las de conjugación con glicina
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
y taurina (BAAT), con sulfato (SULT2A1) o con ácido
glucurónico (UGT2B4 y otras UGTs). Además para evitar
su toxicidad y aumentar su solubilidad pueden ser
hidroxilados por distintos CYPs como los CYP3As y
CYP2Bs. En el epitelio intestinal destaca la presencia del
transportador ASBT que es crucial para la recaptación de
los AB y su flujo enterohepático. Aquí se reabsorben y se
devuelven a la circulación portal hacia el hígado un 95 %
de los AB que llegan desde la vesícula biliar. Sólo el 5 %
se excretan por las heces (64).
La bilirrubina, el pigmento de degradación del hemo,
es transportada por el torrente circulatorio unida a la
albúmina hasta los hepatocitos. La captación, a través de la
membrana basolateral, podría ser por difusión pasiva y/o
facilitada por transportadores OATP1Bs. En el retículo
endoplasmático, es conjugada por la UGT1A1 con ácido
glucurónico y finalmente es excretada al canalículo por el
transportador MRP2 y también, en menor medida, por
ABCG2/BCRP1 (65).
Los AB no sólo tienen importantes propiedades en la
función digestiva para la absorción de las grasas y las
vitaminas liposolubles en el intestino. Recientemente se ha
descubierto su papel como moléculas señalizadoras,
capaces de regular múltiples procesos metabólicos e
inflamatorios, entre otros, y se están desarrollando
diversos fármacos, derivados de AB, para enfermedades
hepáticas como la EHNA, la cirrosis biliar primaria (CBP)
y la fibrosis. Por ello es importante también tener en
cuenta la regulación del metabolismo y transporte de AB
ya que su alteración puede tener múltiples efectos
negativos. En la regulación de estos procesos participan
numerosos receptores nucleares, muchos de ellos capaces
de unir y activarse por AB como FXR, PXR y VDR.
También están implicados CAR, SHP, LRH1, HNF4a,
importantes de otras familias como TGR5 y FGF15/19
(66).
A diferencia de las colestasis asociadas a la CBP o a la
colangitis esclerosante, donde los mecanismos subyacentes
están bien caracterizados, en la colestasis inducida por
fármacos los aspectos mecanísticos y causales apenas son
conocidos.
2.4. Mecanismos moleculares en la colestasis por
medicamentos
Diversos estudios han asociado la inhibición directa de
transportadores canaliculares como BSEP o variantes
polimórficas de los mismos, con la colestasis inducida por
fármacos. Se sabe, por ejemplo, que muchos
medicamentos pueden inhibir directamente a BSEP en
sistemas in vitro (vesículas de membranas de células Sf9
con BSEP expresado por baculovirus) (67). Pero si este
mecanismo de inhibición directa fuera determinante en
humanos, ¿por qué no ocurre en todos los pacientes? Hay
necesariamente que pensar en diferencias interindividuales
que hagan susceptibles sólo a una parte de la población. Y
así, por ejemplo, existe un polimorfismo de BSEP,
1331T>C, que constituye un factor de riesgo potencial
289