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prematuramente envejecidos, a los que hemos denominado
PAM (prematurely ageing mice), en relación con los no
prematuramente envejecidos (denominados NPAM:
nonprematurely ageing mice) de la misma edad, unos
niveles de ansiedad mayores y una neuroquímica cerebral
correspondiente a animales más viejos. Sin embargo, lo
que definitivamente aseguró tales parámetros como
marcadores de edad biológica es que dichos animales
prematuramente envejecidos tenían una significativamente
menor longevidad que sus compañeros de igual edad
cronológica NPAM. Dada la idéntica evolución de los
parámetros estandarizados en ratones y en el ser humano,
los resultados en aquellos nos permiten extrapolar la idea
de que cuando una persona presenta valores típicos de una
edad mayor en esos parámetros, tiene una esperanza de
vida más limitada.
El paradigma de los centenarios
Un hecho que demuestra el importante papel del
sistema inmunitario en la salud y la longevidad de los
individuos es la comprobación de que aquellos que llegan
a edades muy avanzadas en buenas condiciones son los
que mantienen una funcionalidad de sus células
inmunitarias semejante a la de los adultos. Los centenarios, eliminar peróxidos, lo que hace mediante la activación de
que son el paradigma del envejecimiento satisfactorio,
parecen presentar una mejor adaptación a las agresiones
internas y externas, en particular con respecto a las que
inciden en el sistema inmunitario, el cual muestra una
capacidad funcional semejante a la de las personas adultas
(de 30 años) y en cualquier caso mucho mejor que la que
tienen los de setenta años. Un hecho similar al indicado
para centenarios lo hemos observado en células
inmunitarias peritoneales de ratones longevos. Todos estos
resultados confirman que el sistema inmunitario es un
buen indicador del estado de salud y predictor de
longevidad.
CAUSAS DE LA INMUNOSENESCENCIA
Los mecanismos que subyacen al envejecimiento
deben ser de aplicación universal, por lo que la causa de la estrés oxidativo, se produce un aumento del daño a
inmunosenescencia será la misma que la que hace
envejecer a las demás células del organismo: el estrés
oxidativo que se genera por el imprescindible uso del
oxígeno para la función celular. En esta utilización del
oxígeno se generan radicales libres y especies reactivas de
oxígeno (ROS: reactive oxygen species). Sabido es el daño
que los oxidantes producen en las moléculas y
consecuentemente en la función de las células y como
éstas generan defensas antioxidantes para evitarlo. Pero
cada vez se tiene más claro que los oxidantes, que
evidentemente son dañinos, también son necesarios para
muchas funciones celulares. Este hecho es aún más
evidente en las células inmunitarias. Los leucocitos, como
ya se ha comentado, necesitan producir radicales libres y
compuestos oxidantes e inflamatorios para llevar a cabo
sus funciones y conseguir la destrucción de los antígenos.
Hay que tener presente que la oxidación y la inflamación
son procesos íntimamente relacionados. También, hay que
tener en consideración que las células inmunitarias son
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Mónica de la Fuente
particularmente sensibles a la oxidación dado el alto
porcentaje de ácidos grasos poliinsaturados que tienen en
sus membranas, el papel crítico de la señalización
intracelular relacionada con esas membranas y la
expresión génica que requieren en su labor defensiva. Por
todo ello, si en cualquier célula del organismo es
importante preservar el equilibrio entre producción de
oxidantes y niveles de defensas antioxidantes, más lo es en
las células de nuestro sistema defensivo. Tanto el estrés
oxidativo (mayor cantidad de oxidantes que de
antioxidantes) como el estrés reductivo (exceso de
antioxidantes que anulan las acciones de los oxidantes) son
desequilibrios que pueden determinar la inadecuada
capacidad funcional del sistema inmunitario, y con ello,
condicionar la salud del organismo.
Para poder conocer cómo se encuentra el estado redox
de los leucocitos a lo largo de la edad, nuestro grupo ha
estudiado en dichas células los niveles de toda una serie de
oxidantes y de defensas antioxidantes. De estas defensas
antioxidantes el glutatión es, posiblemente, la más
relevante. En su forma reducida (GSH) se utiliza para
otra defensa antioxidante enzimática, la glutation
peroxidasa (GPx). El glutation oxidado que se genera
(GSSG) es un importante oxidante, teniendo que
recuperarse a la forma reducida de GSH mediante la
glutation reductasa (GR), otra importante enzima
antioxidante. De hecho, el índice GSSG/GSH se considera
un importante marcador de estrés oxidativo celular. Como
otras defensas enzimáticas antioxidantes se encuentran la
superóxido dismutasa (SOD), enzima que convierte al
anión superóxido en peroxido de hidrógeno y la catalasa
(CAT) que, entre otras actividades, elimina el peróxido de
hidrógeno pasándolo a agua (Figura 2). Los resultados
obtenidos por nuestro grupo muestran como los
parámetros de oxidación analizados aumentan en los
leucocitos con la edad, mientras disminuyen las defensas
antioxidantes y, como consecuencia de esta situación de
biomoléculas en las células inmunitarias, tanto a nivel de
lípidos como del ADN nuclear. A la vista de nuestras
investigaciones y de la de algunos otros grupos, se puede
afirmar que los cambios que se producen en la
funcionalidad de las células inmunitarias con el
envejecimiento se deben al “estrés oxidativo crónico” que
experimentan las mismas con el paso del tiempo. Más aún,
en estudios longitudinales llevados a cabo en ratones,
hemos observado que aquellos animales que mantienen
desde la edad adulta unos mayores niveles de defensas
antioxidantes y menores de oxidantes y daño oxidativo en
sus células inmunitarias, en relación al resto de la
población de igual edad cronológica analizada, son los que
llegan a gran longevidad. De hecho, los centenarios tienen
un estado redox en sus células inmunitarias semejante al
de los adultos sanos. Por el contrario los que muestran
menores antioxidantes y mayores niveles de oxidación y
daño mueren prematuramente.
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain