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Caloric restriction and longevity
Figura 4. Reacciones de desacetilación y ADP-ribosilación por sirtuínas. Ambas reacciones implican la rotura del NAD para
liberar nicotinamida.
Como se ha comentado anteriormente, su presencia y actividad de otras dos proteínas mitocondriales producidas
mecanismo de acción se ha establecido en Saccharomyces por los genes llamados SIRT3 y SIRT4.
cerevisiae, Caenorhabditis elegans y Drosophila
melanogaster. Los mamíferos contienen siete homólogos El efecto combinado de lo que vamos tratando es claro.
de las SIR2 de levadura, SIRT1 a 7 (25, 26). Se ha Las mitocondrias se robustecen, aumenta su producción de
demostrado el significado de estas sirtuínas como energía y el proceso de envejecimiento celular se
reguladoras del envejecimiento o longevidad, lo cual las enlentece: es como si la célula dijera: ¿morir? ¡en
convierte en potenciales objetivos farmacológicos para el absoluto! Resumiendo, entonces, una dieta baja en calorías
tratamiento de las enfermedades relacionadas con la edad, hace que aumenten las concentraciones de NAMPT, NAD,
como enfermedades metabólicas y degenerativas, y con el SIRT3 y SIRT4, y en su conjunto hace que la célula viva
Síndrome metabólico. más tiempo y con más energía. De inmediato surge la idea
siguiente: ¿qué ocurriría al inducir, a nivel molecular, y se
Las proteínas SIR (silent, information regulator) incrementasen las concentraciones de NAD, SIRT3 y
regulan la longevidad en muchos organismos. En levadura, SIRT4, sin necesidad de hacer dieta? Esto señala de nuevo
una copia extra del gen SIR2 aumenta la expectativa de la importancia significativa y la necesidad de la
vida, mientras que la eliminación de dicho gen la acorta. investigación para el tratamiento y curación de la
La proteína SIR silencia la cromatina, aumenta la enfermedad. La regulación fisiológica por SIRT1 en
capacidad de reparación del DNA y se encuentra implicada mamíferos es un hecho. La SIRT1 regula la supervivencia
en la fidelidad cromosómica durante la meiosis. La SIR de las neuronas, la gluconeogénesis, la lipolisis, la
promueve la longevidad al suprimir la formación de supervivencia de las células beta de secreción de insulina
círculos extra-cromosómicos de rDNA (ERC) en levadura. al interaccionar con una serie de proteínas (27).
El ortólogo del Caenorhabditis elegans SIR2.1 amplía
también la expectativa de vida, aunque por un mecanismo La activación de AMPK durante la restricción de
distinto. La proteína SIR2.1 requiere de la proteína DAF- aporte de glucosa induce la activación de SIRT1 y bloquea
16 para inducir a una mayor longevidad en estas especies la inducción del programa biogénico, tema que se trata en
(8, 9, 24). otra lección del curso. Sin embargo, la activación de
SIRT1 por AMPK puede también traducirse en la
Cuando las células se someten a restricción calórica se regulación de otros objetivos de la regulación por SIRT1,
inicia un proceso en cascada a través de la membrana tales como p53, el coactivador del receptor gamma
celular. Una señal activa un gen llamado NAMPT, y la activado por el proliferador de peroxisomas (PGC-1ß), o la
enzima resultante se acumula en el interior celular. La familia FOXO de factores de transcripción, lo que conduce
acumulación de NAMPT hace que también se acumule a una plétora de posibles efectos que quizás van más allá
otra molécula pequeña llamada NAD (nicotinamin-adenín- de la regulación de la biogénesis.
dinucleótido; NAD). Esto es singular, pues la acumulación
de NAD sólo ocurre dentro de las mitocondrias; en el 10. RESTRICCIÓN CALÓRICA Y
citoplasma celular la concentración de NAD se desploma PREVENCIÓN DE PATOLOGÍAS
cuando faltan las calorías. Volviendo a las mitocondrias, la
acumulación de NAD tiene un efecto posterior: aumenta la 10.1. Hábito y ritmo circadiano
a) Metabolitos del triptófano en restricción calórica
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