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Role of white, brown and perisvascular adipose tissues in the vascular complications associates to obesity
incrementan durante la obesidad, su bloqueo mejora la
homeostasis de la glucosa y su administración ejerce un
efecto negativo sobre los tejidos diana de la insulina. En
humanos, sin embargo, el papel de la resistina no está ni
mucho menos esclarecido, y los trabajos publicados son
bastante contradictorios. Parece que esta hormona podría
ejercer algún papel en la respuesta inflamatoria debido a su
mayoritaria expresión en células mononucleares. Se
requieren, por tanto, nuevos estudios para determinar el
papel de esta molécula tanto en la obesidad como en la
resistencia a la insulina (18).
Diversas citoquinas proinflamatorias son secretadas
por distintos tipos celulares incluidos los adipocitos.
Tienen una acción paracrina o autocrina en el propio
tejido y participan en la respuesta inflamatoria local que
se produce en los adipocitos de pacientes obesos. Se ha
descrito que los niveles de TNF-a en el adipocito
están correlacionados positivamente con el tamaño de
los depósitos adiposos. Además, la expresión del RNA
mensajero del TNF-a está aumentada en el tejido adiposo
de distintos modelos murinos de obesidad y diabetes y de
pacientes obesos, relacionándose dicho aumento con el
desarrollo de resistencia a la insulina. Por un lado, el
TNF-a activa la lipólisis e inhibe los niveles de LPL y
GLUT-4 como un mecanismo que trata de reducir el
tamaño excesivo de los depósitos grasos. Sin embargo,
los niveles altos de TNF-a en el tejido adiposo podría
deberse a alguna de las alteraciones metabólicas
asociadas a la obesidad como es la resistencia a la
insulina. Así, el TNF-a aumenta los niveles de ácidos
grasos libres, reduciendo la sensibilidad a insulina, y
tiene un efecto inhibidor directo en la acción de la
insulina en el hígado, incrementando la producción de
glucosa hepática. Sin embargo, las acciones biológicas
del TNF-a podría estar influenciadas por la expresión
de dos receptores: p60 TNFR (TNF-R1) y p80 TNFR
(TNF-R2). La expresión de TNF-R1 está positivamente
correlacionada con el índice de masa corporal y el tamaño
de los adipocitos, mientras que la expresión de TNF-R2
muestra asociaciones positivas con la concentración
circulante de insulina y triglicéridos. Así, interfiriendo la quimioquinas (CCR), respectivamente, y favorecen el
vía de señalización del TNF-a se protege la resistencia a
la insulina inducida por obesidad. La neutralización del
TNF-a usando un anticuerpo monoclonal reduce los
niveles de glucosa del modelo murino diabético KKAy y
mejora el control glicémico en pacientes con diabetes tipo
2. Del mismo modo, el tratamiento con un anticuerpo
anti-TNF-a durante seis semanas redujo la hiperglucemia
en el ayuno, la intolerancia a la glucosa y mejoró la
sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo blanco
visceral, principalmente en el compartimento gonadal, del
ratón BATIRKO de 52 semanas, que presenta un
aumento de la adiposidad asociado a una lipoatrofia
marrón severa. En este modelo, el tratamiento con anti-
TNF-a redujo la activación de NF-?B en ambos tejidos
adiposos, y la expresión de moléculas controladas por
dicho factor de transcripción tanto en el tejido adiposo
blanco gonadal, en el tejido adiposo marrón así como en
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la aorta. Además, las alteraciones vasculares, como la
resistencia a la insulina vascular, y disfunción vascular
fueron revertidas por el tratamiento con anti-TNF-a.
El angiotensinógeno y el inhibidor del activador
del plasminógeno (PAI-1) son moléculas secretadas
también por los adipocitos y cuya expresión génica está
aumentada en situaciones de obesidad, teniendo un efecto
deletéreo sobre la función vascular. Además, otro
componente del sistema renina-angiotensina que
también tiene el adipocito es la angiotensina II, que
posee un efecto estimulante sobre la diferenciación del
tejido adiposo y tiene su implicación en la regulación de la
adiposidad debido a sus acciones lipogénicas. En relación
a la secreción de PAI-1 por el tejido adiposo, se ha
observado una mayor producción en la grasa visceral que
en la grasa subcutánea. En este sentido, los niveles de
PAI-1 estaban aumentados en la obesidad central
relacionándose con las alteraciones vasculares asociados a
la misma.
2.4. Papel del tejido adiposo blanco en la inflamación
generada en la obesidad y en las alteraciones vasculares
asociadas
En una situación de obesidad asociada a una resistencia
a la insulina, tanto el exceso de dieta como la propia
obesidad producen una acumulación de lípidos en los
adipocitos, iniciándose un estrés en la célula y la
activación de la vía de las JNK y del factor nuclear de
transcripción ?B (NF-?B). (19,20). Estas vías de
señalización inflamatorias regulan la fosforilación de
proteínas y distintos eventos celulares transcripcionales
que conducen a un aumento por parte del adipocito en la
producción de moléculas proinflamatorias, incluidas el
TNF-a, IL- 6, leptina y resistina, de quimioquinas tales
como la proteína quimioatractante de monocitos (MCP-1),
y de otros mediadores proaterogénicos, como por
ejemplo PAI-1. Moléculas de adhesión endotelial (ej.:
ICAM-1 y VCAM-1), y moléculas quimioatractantes (ej.:
CCX) se unen a integrinas y receptores de
reclutamiento de monocitos y otras células inflamatorias
al tejido adiposo. Los monocitos una vez en el interior se
diferencian a macrófagos y amplifican la respuesta
inflamatoria produciendo muchas de las mismas
citoquinas y quimioquinas inflamatorias mencionadas
previamente (Figura 1).
Un número reciente de artículos han sugerido
también que los linfocitos T podrían desempeñar un
papel importante en la producción de citoquinas
proinflamatorias y en el reclutamiento de macrófagos al
tejido adiposo en obesos. Al igual que los monocitos, las
células T que circulan a través del organismo, infiltran
los tejidos periféricos en respuesta a las señales de
quimioquinas y citoquinas (21). El infiltrado de linfocitos
precede a la población de monocitos en respuesta a dieta
grasa y podría proporcionar mediadores proinflamatorios
que promueven el reclutamiento y la activación de
macrófagos (Figura 1). Los linfocitos T citotóxicos del
linaje CD8 están muy enriquecidos en el tejido adiposo
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