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Role of obesogens in adipogenicity and obesity
laboratorio y en humanos realizados en la pasada década,
han evidenciado que numerosos xenobióticos presentes en
el medio ambiente o en la dieta pueden interferir con el
complejo mecanismo de señalización neuroendocrina
produciendo efectos adversos (7-9). La preocupación
inicial la creo la exposición a agentes químicos con efectos generaciones posteriores, y
estrogénicos que de alguna manera podrían alterar la
función del sistema reproductor. Posteriormente se vio que
los xenobióticos tenían otros mecanismos de acción,
surgiendo interés por los agentes químicos que interfieren
en la acción normal de prácticamente todas las hormonas,
incluyendo estrógenos, andrógenos, progestágenos,
hormonas tiroideas y hormonas hipotalámicas e
hipofisarias (10).
3. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS
DISRUPTORES ENDOCRINOS
Los disruptores endocrinos actúan uniéndose a
cualquier tipo de receptores, bien sean nucleares, de
membrana, neurotransmisores (receptor para la serotonina,
dopamina y noradrenalina) e, incluso, receptores huérfanos
(receptor del aril hidrocarburo). También actúan sobre
rutas metabólicas de los esteroides en el sistema
reproductor: como el dicloro-difenil-tricloro-etano (DDT),
bifenilos-policlorados (PCB), bifenilos-polibromados
(PBB) y algunos estrógenos vegetales, que actúan sobre
los receptores estrogénicos, alterando las conductas
sexuales y reproductivas. Algunos, como el
dietilestilbestrol (DE) actúan como antagonistas de
hormonas, por ejemplo el vinclozolín y el dicloro-difenil-
dicloro-etileno (DDE), metabolito del DDT, contienen
sustituciones de grupos halógenos, cloro y bromo, por
radicales fenólicos, simulando las hormonas esteroideas
nativas e interactúan con los receptores como agonistas o
antagonistas. Los diruptores endocrinos también pueden
actuar modificando la síntesis y catabolismo de las
hormonas naturales, elevando o disminuyendo sus
concentraciones, como los fitoestrógenos (flavonas,
isoflavonas, cumestanos, lignanos) y micoestrógenos
(zeranol) que favorecen la aparición de la glándula
mamaria en machos.
Un reto en el campo de los disruptores endocrinos es la
diversidad de sustancias que incluso pueden no tener
similitud estructural con los reguladores fisiológicos,
excepto por su bajo peso molecular. Son factores
importantes en la disrupción endocrina:
• La edad de la exposición, siendo más vulnerable a
sus efectos la etapa de desarrollo intrauterino;
• El tiempo de latencia desde la exposición, las
consecuencias de la exposición en las etapas tempranas de
desarrollo pueden manifestarse en la edad adulta o incluso
en la senectud;
• La importancia de la contaminación múltiple. es
raro que los agentes polucionantes ambientales contaminen
aisladamente, pudiendo presentarse efectos adictivos o
sinérgicos;
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
• La dinámica dosis-respuesta no es tradicional, ya
que dosis bajas de un contaminante pueden tener más
efecto que las dosis altas;
• Su efecto transgeneracional y epigenético. Los
disruptores endocrinos pueden no solo afectar a un
individuo sino también a su descendencia e incluso a
• La diversidad y complejidad de los mecanismos
de acción. Los disruptores endocrinos a menudo actúan
sobre varios mecanismos, y los productos de su la
degradación metabólica pueden ejercer efectos diferentes a
los de la sustancia química inicial.
Con respecto a los efectos moleculares de los disruptores
endocrinos, se considera que estos simulan o bloquean la
transcripción inducida por los esteroides naturales sobre
sus receptores nucleares. Entre otros se ha demostrado que
inhiben la acción de la histona-desacilasa, alteran la
metilación del ADN, activan la fosforilación de
coactivadores y reducen la degradación del complejo
disruptor-receptor aumentando su efecto.
4. MECANISMOS EPIGENÉTICOS Y OBESIDAD
Los mecanismos epigenéticos están emergiendo como
mediadores que conectan la exposición ambiental y
nutricional durante el embarazo con cambios programados
en la expresión génica que alteran el crecimiento y
desarrollo del feto. Existen indiscutibles evidencias
conseguidas de estudios en animales y humanos, que la
exposición a determinados nutrientes y agentes
ambientales durante el embarazo, pueden afectar al
desarrollo del feto y del neonato y promover la obesidad y
las enfermedades asociadas a la obesidad (11,12). Este
concepto de “programación gestacional” se asocia con
alteraciones del epigenoma. Las alteraciones epigenéticas
observadas, inducidas por factores endocrinos o nutrición
subóptima incluyen la metilación del ADN, la
modificación de histonas, la remodelación de la cromatina
o el efecto regulador de los micro ARN. Estas alteraciones
tienen la capacidad de modular la expresión génica y
promover el fenotipo del síndrome metabólico. Recientes
estudios han demostrado la existencia de patrones del
transcriptoma específicos de los tejidos y fenotipos no solo
en los individuos expuestos sino también en su progenie.
La transmisión de los efectos de la programación
gestacional hacia posteriores generaciones ocurre en
ausencia de exposiciones continuadas adversas,
propagándose así el ciclo de obesidad y síndrome
metabólico. Este fenómeno se atribuye a un proceso
extrínseco resultante del fenotipo maternal y las
alteraciones nutricionales asociadas en cada embarazo.
Además la herencia epigenética puede ocurrir a través de
las células somáticas o a través de las células germinales
implicando a linajes maternos y paternos (13). Como las
modificaciones epigenéticas de los genes pueden ser
reversibles, el conocer cómo los mecanismos epigenéticos
contribuyen a la transmisión transgeneracional de la
obesidad y a la disfunción metabólica, es importante para
el desarrollo de nuevas estrategias para la detección
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