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A brief updated report on the battle against malaria
reductasa, o ubiquinol-citocromo c reductasa, forma con
otras dos proteínas el complejo III que se localiza en la
membrana interna de las mitocondrias. Este complejo
interviene en la respiración celular y en la generación de
ATP, está implicado en la cadena de transporte de
electrones y cataliza las reacciones de óxido-reducción que
transforman la forma dihidrogenada de la ubiquinona
4 H+
FeS 2 e c1
2e
2Q Q0 2 e
2 QH2 bL
2e
Q
QH2 2 e bH
Qi
Complejo III
2 H+
Figura 6. Reacciones químicas que tienen lugar en el complejo III. QH2: Ubiquinol.
El estudio de los polimorfismos de un solo nucleótido
(SNPs) demostró que en los parásitos resistentes a ML238
o a BRD6323 se producía la sustitución de la guanina 98
por citosina (G98C) o por timina (G98T) en el gen que
codifica PfCYTb, dando lugar al cambio de glicina por
alanina (G33A) o de glicina por valina (G33V) en esta
proteína. Ambas mutaciones afectan al centro de reducción
de la ubiquinona (Qi), una región distinta a las mutaciones
que acompañan a las resistencias anteriormente
encontradas en atovacuona, decoquinato y benzotiazepina,
que ocurren en el centro de oxidación (Qo) de PfCYTb
(45). Ya que ni ML238 ni BRD6323 muestran resistencia
cruzada con los tres antimaláricos mencionados, es de
esperar que la combinación de inhibidores (o mutantes) Qo
y Qi tenga efectos sinérgicos.
7.2. A ntimaláricos inhibidores de PFA TP4
En un cribado de alto rendimiento utilizando cocultivos
de P. falciparum y eritrocitos, se identificaron tres series intervienen en la biosíntesis proteica, unas de las menos
compuestos de interés. Una de ellas, la serie de
dihidroisoquinolonas (DHIQs), se optimizó y caracterizó
farmacológicamente, originando el candidato para ensayos
clínicos (+)-SJ733. Este compuesto, que se obtiene
fácilmente y con buen rendimiento, actúa sobre la ATPasa
del plasmodio PfATP4 encargada de mantener bajos
niveles de Na+ en el interior de sus células, produciendo in correspondiente ARS, formando un éster entre el grupo
vitro una rápida perturbación de la homeostasis de este
catión, que induce la muerte suicida de los eritrocitos
infectados (eriptosis) o su senescencia, e in vivo la rápida triplete de nucleótidos complementario (anticodón) que
desaparición de los parásitos. El desarrollo de resistencias reconoce al triplete de nucleótidos (codón) del ARNm que
por mutación de PfATP4 es muy lento debido a que actúan
rápidamente (46).
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
(QH2, ubiquinol) en su forma quinónica (Q, ó coenzima
Q), mientras que el citocromo oxidado (Fe3+) se transforma
en citocromo reducido (Fe2+) (Figura 6). Esta función es
crítica en P. falciparum para la biosíntesis de pirimidinas,
porque la ubiquinona es el cofactor de la enzima
dihidroorotato deshidrogenasa DHOD anteriormente
mencionada (44).
2 Cit cox
2 Cit cred
O CF3
N N
HN O
CN
F
(+)-SJ733
7.3. Antimaláricos inhibidores de aminoacil-ARNt
sintetasas
Muchos antibacterianos son también antimaláricos
porque los parásitos de la malaria contienen un orgánulo
de origen bacteriano no fotosintético denominado
apicoplasto, originado a partir de un alga por
endosimbiosis secundaria (47). Dentro de las enzimas que
explotadas son las aminoacil-ARNt sintetasas (ARS),
diseñadas para reconocer a un aminoácido y al ácido
ribonucleico de transferencia (ARNt) compatible con él.
En esencia, la traducción requiere que un determinado
aminoácido se transfiera previamente al AMP y después se
ligue a su correspondiente ARNt por la catálisis de la
carboxilo del aminoácido y un grupo 3'-OH del RNAt.
Este aminoacil-ARNtAA posee en una de sus asas un
se encuentra unido unido a la subunidad menor de los
ribosomas. La síntesis de proteínas se inicia con la unión
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