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Regulación
de
la
neurotransmisión
glicinérgica…

En
concreto,
la
producción
y
presencia
de
la
Prostaglandina
E2
(PGE2),
que

actúa
a
través
de
los
receptores
EP
(EP1-­-4),
se
ha
demostrado
como
un
efector

esencial
del
dolor
inflamatorio
mediante
la
generación
de
ratones
deficientes
en
la

principal
enzima
responsable
de
su
síntesis,
la
Prostaglandina
E
Sintasa
I

microsomal
(mPGE1).
Los
ratones
mPGE1
(-­-/-­-)
presentan
niveles
altamente

reducidos
de
PGE2
junto
a
una
menor
inflamación
y
una
respuesta
claramente

reducida
en
tests
de
dolor
(15-­-17).
PGE2
favorece
por
tanto
la
transmisión
del

dolor
inflamatorio,
y
uno
de
los
principales
mecanismos
responsables
es
la

inhibición
que
produce
sobre
la
neurotransmisión
glicinérgica
inhibidora
a
nivel

medular.
La
razón
de
esta
inhibición
parece
deberse
a
las
modificaciones
que
la

presencia
de
PGE2
produce
sobre
el
receptor
de
glicina
(GlyR).
En
concreto,
se
ha

descrito
una
disminución
de
la
actividad
de
la
subunidad
GlyRa3
del
receptor
de

glicina
expresada
en
las
capas
más
superficiales
del
asta
dorsal
de
la
médula

espinal
(18).
Así,
la
PGE2
producida
por
mPGE1
activa
a
los
receptores
específicos

EP2,
que
están
acoplados
a
proteínas
G
estimuladoras
(Gs)
y
producen
un
aumento

del
AMP
cíclico
(AMPc)
intracelular.
Esto
desencadena
la
activación
de
la
proteína

kinasa
A
(PKA)
que
fosforila
los
receptores
de
glicina
en
la
serina
346
de
la

subunidad
GlyRa3,
produciendo
la
inhibición
del
receptor
y
por
tanto

disminuyendo
considerablemente
la
inhibición
mediada
por
glicina
(18-­-20).

En
este
trabajo
proponemos
un
nuevo
mecanismo
mediante
el
cual
PGE2

regula
la
neurotransmisión
glicinérgica.
Así,
nuestros
resultados
demuestran
una

activación
del
transportador
presináptico
GlyT2
en
presencia
de
PGE2
en

sinaptosomas
de
tallo
cerebral
y
médula
espinal
de
rata
de
una
manera

dependiente
del
tiempo.
Además,
el
uso
de
agonistas
y
compuestos
farmacológicos

selectivos
sugiere
la
implicación
de
los
receptores
específicos
EP3
en
la

transducción
de
esta
señal.
Así,
el
transporte
de
GlyT2
en
presencia
de
Sulprostona

(agonista
de
EP3,
y
en
menor
medida
de
EP1)
y
Beraprost
(agonista
de
EP3)
se

activa
de
una
manera
similar
a
la
activación
producida
por
PGE2,
mientras
que

Butaprost
(agonista
de
EP2)
o
TCS250
(agonista
de
EP4)
no
producen
variaciones.

Además,
nuestros
resultados
sugieren
una
activación
de
GlyT2
mediada
por
su

desubiquitinación,
una
modificación
implicada
en
su
tráfico
intracelular
(8),
que
lo

haría
más
estable
en
la
membrana
evitando
su
endocitosis
y
degradación,
y

aumentando
el
número
de
moléculas
activas
presentes
en
la
superficie
celular,
lo

que
se
traduce
en
una
recaptación
acelerada
del
neurotransmisor,
y
por
tanto
una

disminución
en
la
neurotransmisión
glicinérgica.
De
esta
manera,
PGE2
aparece

como
un
regulador
que
actúa
de
forma
coordinada
sobre
las
neuronas

presinápticas
y
postsinápticas
implicadas
en
la
neurotransmisión
glicinérgica,

produciendo
una
inhibición
de
la
acción
de
la
glicina
en
la
médula
que
facilita
y

promueve
la
transmisión
del
dolor
hacia
áreas
superiores
del
SNC.

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