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Sesión
científica
Premios
Nobel
2012

estructuras
se
incluyen
las
de
los
receptores
beta-­-1
adrenérgicos,
muscarínicos

tipo
M2
y
M3,
el
receptor
H1
de
histamina,
el
receptor
D3
de
dopamina,
el
receptor

tipo
A2a
de
adenosina,
el
receptor
de
esfingosina
1
fosfato
S1P1,
el
receptor
de

quimioquinas
CXCR4,
tres
subtipos
de
receptores
de
opiáceos
(OPRK1,
OPRM1,

OPRD1),
el
receptor
de
nociceptina
OPRL1,
así
como
receptores
de
neurotensina
y

el
receptor
de
proteasas
PAR1
(36,37).
Además,
algunos
de
ellos
han
sido
co-­-
cristalizados
en
complejo
con
diferentes
ligandos,
lo
que
ha
permitido
investigar

los
cambios
conformacionales
relacionados
con
la
unión
de
diversos
compuestos

químicos.

La
obtención
de
estas
diversas
estructuras
ha
permitido
conocer
con

precisión
los
dominios
de
receptores
implicados
en
la
interacción
con
sus
ligandos

específicos
y
las
similitudes
y
diversidades
estructurales
presentes
en
los
dominios

extracelulares,
transmembrana,
e
intracelular
de
los
diversos
GPCRs
(revisado
en

detalle
en
las
referencias
36
y
37).

La
última
frontera
en
este
conocimiento
de
la
estructura
tridimensional
de

los
receptores

ha
sido
la
identificación
de
los
cambios
estructurales
que
tienen

lugar
tras
la
activación
del
receptor
y
que
conducen

a
la
estimulación
de
las

proteínas
G.
Para
ello
una
vez
mas
ha
sido
decisiva
la
aportación
de
Brian
Kobilka,

publicada
en
dos
artículos
sucesivos
en
la
revista
Nature
el
29
de
septiembre
del

año
2011
(38,39).

En
estos
trabajos
su
grupo
describió
la
cristalización
de
un
receptor
beta-­-2

adrenérgico
activado
por
agonista
en
complejo
con
la
proteína
Gas.
Experimentos

de
una
gran
complejidad
técnica,
que
incluyen

la
ingeniería
de
estas
proteínas

para
favorecer
la
estabilización
de
ese
complejo,
han
permitido
identificar
las

superficies
de
interacción

y
los
principales
cambios
estructurales
que
tienen
lugar

en
las
diversas
proteínas
del
complejo
(Figura
6).

En
el
caso
del
receptor
beta-­-2
adrenérgico,
el
cambio
conformacional
más

significativo
incluye
un
movimiento
hacia
el
exterior
del
extremo
citoplásmico
del

segmento
transmembrana
6
y
una
extensión
en
alfa-­-hélice
del
extremo

citoplásmico
del
segmento
transmembrana
5.
Estos
dos
movimientos
coordinados

permiten
la
separación
de
los
bucles
intracelulares
2
y
3
de
la
estructura
del

receptor
y
la
creación
de
un
“bolsillo”
hidrofóbico
donde
puede
unirse
la
proteína

Gas
(Figura
6).
En
concreto,

la
inserción
en
de
la
hélice
a5
C-­-terminal
de
Gas
en

esta
hendidura

hidrofóbica
transitoria
formada
en
el
receptor
activado
por

agonista
permite
a
su
vez
cambios
importantes
en
la
estructura
de
la
proteínas
G,

mediante
la
rotación
de
su
dominio
GTPasa
y
el
remodelado
de
la
región
ß6–a5,
lo

que
facilitaría
la
liberación
de
GDP
y
el
consiguiente
paso
de
la
proteína
G
a
su

estado
activo.

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