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MARÍA A. BLASCO AN. R. ACAD. NAC. FARM.
6. MODELOS DE RATÓN DE DELECCIÓN CONDICIONAL
5. DE LAS PROTEÍNAS DE «SHELTERINA»
6.1. Ratones TRF1?/?
La deleción convencional de TRF1 en ratones produce una leta-
lidad embrionaria muy temprana en el estadío de blastocisto y por
este motivo la caracterización del papel de TRF1 en las células dife-
renciadas había permanecido inabordable.
Para poder estudiar el papel de TRF1 en la biología de los telóme-
ros y en las enfermedades en el contexto de un organismo mamífero
hemos generado células y ratones en los que TRF1 ha sido deleciona-
da de forma condicional y específica de epitelio estratificado (ratones
TRF1?/?K5-Cre) (23). La deleción de TRF1 en fibroblastos embriona-
rios de ratón no produce en cambios en la longitud telomérica. Por
el contrario, resulta en una rápida inducción de senescencia celular
dependiente de p53/RB que es concomitante con la acumulación de
abundantes focos de daño en el DNA telomérico. Este daño activa
la fosforilación de ATM/ATR y sus efectores aguas abajo las quina-
sas CHK1 y CHK2, resultando en una parada en el ciclo celular. Las
células deficientes en TRF1 muestran también abundantes fusiones
teloméricas de extremo con extremo que involucran tanto cromoso-
mas como cromátidas hermanas. Asimismo, se observan abundantes
señales multiteloméricas que indican un alto grado de fragilidad cro-
mosómica consecuencia de problemas replicativos en el DNA telomé-
rico (23, 24). Estos resultados demuestran que TRF1 tiene una fun-
ción protectora frente a las actividades de la respuesta al daño en el
DNA (DDR) y facilita la replicación del DNA telomérico.
6.1.1. Consecuencias de la deleción de TRF1 en las células madre
6.1.1. adultas
En consonancia con una disfuncionalidad telomérica severa, los
ratones TRF1?/?K5-Cre mueren perinatalmente y muestran una apa-
rición temprana de ciertas patologías, entre las que se encuentran
hiperqueratosis, incapacidad proliferativa de las células de la capa
basilar (grosor y estratificación de piel reducidos) e hiperpigmenta-
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