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W. W. A. SCHAMEL Y COLS. AN. R. ACAD. NAC. FARM

EL MODELO DE TCR MULTIVALENTE

Una estequiometría aß?ede?? produciría un desequilibrio de
cargas potencialmente negativas en la región transmembrana (Figura 1).
Este problema podría teóricamente resolverse si el TCR contuviera un
heterodímero TCRa/ß adicional, resultando en un complejo bivalente
?eaß??aßde con una región transmembrana neutra (17-19).
Alternativamente, la estequiometría aß?ede?? del TCR llevó a plantear
que cada aminoácido básico contacta con dos aminoácidos ácidos en la
membrana (6).

La primera evidencia experimental a favor de una estequiometría
multivalente (esto es, un TCR con más de un heterodímero TCRa/ß) vino
de mediciones hidrodinámicas del tamaño del TCR tras su extracción en
octilglucósido, las cuales revelaron que el TCR era más grande que el
complejo aß?ede?? (20). Otros estudios realizados posteriormente y que
no implicaban la solubilización de la membrana con detergentes
sugirieron también la existencia de multivalencia (19). La existencia de
señales de FRET (Resonancia de Transferencia de Energía por
Fluorescencia) entre dos TCRa/ß diferentes en linfocitos T primarios de
ratones doblemente transgénicos demostró que al menos dos
heterodímeros TCRa/ß tenían que estar presentes en un complejo TCR
único. Es más, cuando las células se lisaron con cualquiera de los
detergentes Nonidet P-40 (NP40) y Brij96, se pudieron co-precipitar los
dos heterodímeros TCRa/ß en un complejo único. El tratamiento con
endoglicosidasa H de los receptores demostró que era el TCR expresado
en la membrana plasmática el que tenía dos TCRa/ß (19). Estos datos
claramente mostraron que el TCR está constituido por más de un
heterodímero TCRa/ß, aunque no demostraron que la estequiometría
fuera ?eaß??aßde. ¿Cómo podía resolverse la discrepancia entre los
modelos monovalente y multivalente?

UN MODELO UNIFICADO DE LA VALENCIA DEL TCR

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