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VOL. 73 (1), 27-45, 2007 EL CAMBIO CONFORMACIONAL EN EL TCR DETECTA...

da del ligando al TCR llevaría a una larga exposición del epítopo de
APA1/1. De hecho, el cambio conformacional sostenido podría provo-
car la activación de una ruta específica de señalización que induciría
la apoptosis del timocito. La razón por la cual las células T maduras
utilizan una ruta de señalización distinta a los timocitos para regular
la muerte celular no es conocida. Tampoco se han descrito las casca-
das de señalización que pueden ser activadas como consecuencia di-
recta de la exposición del epítopo. Sin embargo, el comportamiento
de las células T ante estimulaciones débiles tanto en periferia como
durante su desarrollo es parecido. En ninguno de los casos inducen el
cambio conformacional (Figura 8). Los timocitos que se estimulan
con los ligandos de baja afinidad son seleccionados positivamente, es
decir, reciben señales de supervivencia (6). En células T, una estimu-
lación de este tipo también aportaría señales de supervivencia que
podrían ser importantes para el mantenimiento de la población de
células T y células de memoria (20).

Se ha propuesto que la serín-treonín quinasa MINK conecta se-
lectivamente el TCR con la ruta de señalización que media la selec-
ción negativa pero no positiva (10). Esta quinasa interacciona por
su región de poliprolinas con uno de los dominios SH3 de Nck (21).
Teniendo en cuenta que Nck es un ligando de la secuencia de poli-
prolinas de CD3e que se expone tras sufrir el cambio conformacio-
nal (5), Nck podría ser el enlace entre el TCR y MINK en la activa-
ción de la señalización que produce la eliminación de los timocitos
autorreactivos. Además del reclutamiento de Nck al TCR, el cambio
conformacional en el TCR podría tener consecuencias añadidas en la
señalización. Por ejemplo, podría alterar el grado o el patrón de
fosforilación de los ITAMs.

La selección negativa de timocitos provoca la muerte de aquellas
células T que contengan un TCR autorreactivo y es un proceso clave
en la adquisición de tolerancia inmunológica central que controla la
salida a periferia de clones que puedan presentar reactividad frente
a autoantígenos (6). Puesto que el cambio conformacional en el TCR,
detectado por el anticuerpo APA1/1 y mediante ensayos de pull-down,
ocurre tanto en la activación de células T maduras en periferia y en
timocitos frente a ligandos fuertes permitiría el abordaje de posibles
inhibidores de la transmisión de dicho cambio conformacional como
posibles inmunomoduladores en respuestas autoinmunes.

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