Page 107 - 73_01

VOL. 73 (1), 47-64, 2007 REGULACIÓN EPIGENÉTICA EN LA PANCREATITIS NECRÓTICA AGUDA

presión de este gen (Figura 3). Por último, en el promotor de tnf-a se
unen los factores transcripcionales NF-?B, EGR-1, SRF, ELK-1 y SP1
(Figura 3) consistente con la existencia de un enhanceosoma que re-
gula la expresión de este gen y cuya composición depende del tipo
celular, del estado de diferenciación y del estímulo que inicia la acti-
vación génica (23).

5. Mecanismo de acción del agente terapéutico pentoxifilina

La pentoxifilina, un derivado de la metilxantina, posee propie-
dades anti-inflamatorias (24) a través de la inhibición de la produc-
ción de citoquinas como TNFa e IL-2 y que se ha asociado a la re-
ducción de la severidad de la PA (25). En base a estos resultados fue
tentador conocer si la pentoxifilina es capaz de reducir la severidad
de esta patología por medio de la inhibición de la expresión de los
genes seleccionados en nuestro estudio implicados en las fases ini-
ciales del desarrollo de la PA. Los resultados de la Figura 4, obteni-
dos a partir de ratas tratadas con pentoxifilina 30 minutos antes de
la inducción de la PA, muestran que en general la expresión de los
genes analizados se encuentra reducida en las muestras tratadas con
pentoxifilina. El gen inmediato-temprano, egr-1, presenta una notable
reducción a 1 hora, en icam-1, aunque su inducción es mínima a
este tiempo, se observa también una reducción considerable y, en el
gen tardío tnf-a la reducción de la expresión debida al inhibidor es
especialmente drástica a las 6 horas de inducción.

Para ahondar en el conocimiento acerca del mecanismo molecu-
lar de acción de la pentoxifilina hemos estudiado su efecto sobre la
unión de los factores de transcripción al promotor de los genes
implicados en la PA. El análisis se efectuó por la técnica ChIP usan-
do los anticuerpos contra los factores que regulan los genes pro-
inflamatorios como EGR-1, C-JUN, SP1, NF-?B y C/EBß. En el pro-
motor del gen egr-1 (Figura 5), a 1 hora de inducción en la muestra
tratada con pentoxifilina (T+P 1 hora) la unión del factor SP1 es
significativamente menor que el control no tratado (T 1 hora) a 0 y
6 horas de inducción de la PA. Estos datos indican que la reducción
de la unión de SP1, asumiendo un papel activador de éste, podría ser
un posible mecanismo por el cual la pentoxifilina reprime parcial-

57