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JUAN SANDOVAL Y COLS. AN. R. ACAD. NAC. FARM.

En nuestro trabajo hemos mostrado que el daño inicial en células
acinares activa un severo y estricto programa de señalización que
regula la expresión de genes implicados en la PA. En este sentido
hemos detallado el complejo y ordenado perfil temporal de los genes
más importantes relacionados con el inicio de la PA y que han
ampliado los estudios previos en humanos y en animales (30-31).
Entre estos se incluyen factores de transcripción, rutas de señaliza-
ción intracelular, citoquinas, moléculas de adhesión y genes de es-
trés oxidativo.

La inducción de la expresión génica requiere la activación de de-
terminados factores transcripcionales, como NF-?B (32-33), AP-1 (34)
o EGR-1 (8), en el páncreas durante el desarrollo de la PA. Sin embar-
go, hasta la fecha no se habían caracterizado in vivo los mecanismos
por los cuales la estructura de la cromatina constituye un factor deci-
sivo en la regulación de los promotores de los genes implicados en la
PA. El análisis in vivo de los promotores de los genes egr-1 (inmedia-
to-temprano), icam-1 (temprano) y tnf-a (tardío) han mostrado la par-
ticipación de diferentes factores de transcripción (EGR1, ATF2, ELK1,
NF-?B, C/EBPß y SP1), la unión de la histona acetiltransferasas CBP
y un aumento de las acetilaciones de histonas en la regulación de la
cromatina en los diferentes promotores durante la activación génica
correspondiente.

El análisis temporal de los mecanismos epigenéticos de regula-
ción de la cromatina, en concreto las modificaciones de las histonas
y la unión de complejos HAT, HDAC y remodeladores, permiten
proponer modelos de activación transcripcional para estos genes. De
modo general, la disociación de las HDAC es concomitante con la
unión de HAT, lo cual genera un aumento de la acetilación de las
histonas lo que facilita el acceso de factores de transcripción y de la
maquinaria transcripcional. Diversos trabajos han aplicado estrate-
gias similares para conocer los mecanismos de regulación de dife-
rentes genes, como nos-2 (35), igf2r (36) o E-selectina (37). Un aspec-
to a destacar es que nuestros resultados parecen compatibles con la
idea del código de histonas en que se sugería que la sucesión y com-
binación de las modificaciones de las histonas en el promotor de un
gen determinan su respuesta a un estímulo específico (11).

Se ha descrito recientemente que la administración in vivo de
pentoxifilina en un modelo de PA leve inducida por ceruleína (38) y

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