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Sin embargo, debe tenerse en cuenta que ladeuteraci%u00f3n en un sitio de la mol%u00e9cula podr%u00edadesviar el compuesto a otras rutas debiotransformaci%u00f3n poco conocidas oimprevisibles y aumentar el metabolismo enotros sitios, lo que se conoce como derivaci%u00f3nmetab%u00f3lica. As%u00ed, por ejemplo, una disminuci%u00f3nen la tasa de formaci%u00f3n de metabolitosdespu%u00e9s de la deuteraci%u00f3n de puntos blandosoxidables de una mol%u00e9cula podr%u00eda aumentar latasa de oxidaci%u00f3n en uno o m%u00e1s puntos blandosalternativos no deuterados, todo lo cual exigela realizaci%u00f3n de detallados estudios cin%u00e9ticoscon los f%u00e1rmacos deuterados.El deuterio no solo puede afectar losprocesos metab%u00f3licos mediadosenzim%u00e1ticamente, sino que tambi%u00e9n puedeinfluir en los eventos qu%u00edmicos puros queimplican un paso de escisi%u00f3n C%u2013H (C%u2013D), comola enantiomerizaci%u00f3n, un fen%u00f3menoimportante en el contexto de los cambiosquirales dado que la incorporaci%u00f3n de D en el%u00e1tomo de carbono quiral podr%u00eda modificar latasa de abstracci%u00f3n de %u00e1tomos de hidr%u00f3geno yestabilizar los estereois%u00f3merosinterconvertidos. Si el estereocentro est%u00e1adyacente a un grupo carbonilo enolizable, elenlace quiral carbono-hidr%u00f3geno puederomperse para formar un intermedio en%u00f3lico yfacilitar una r%u00e1pida interconversi%u00f3n queimpide el aislamiento de los estereois%u00f3meroscorrespondientes. La abstracci%u00f3n otransferencia de hidr%u00f3geno implica un procesopor el cual se extrae un radical libre dehidr%u00f3geno de un sustrato, tal como ocurre %u2013entre otras localizaciones biol%u00f3gicas %u2013 en elcitocromo P450; el agente abstractor suele seruna especie radical en s%u00ed misma y el procesopuede tener lugar a trav%u00e9s de la transferenciade electrones acoplados a protones.Este procedimiento se ha venido utilizandocomo un medio para estabilizar, aislar,caracterizar y tambi%u00e9n administrar elestereois%u00f3mero preferido, mejorando as%u00ed lautilidad terap%u00e9utica de los f%u00e1rmacosconfiguracionalmente inestables. Este es elcaso de la talidomida, en el que la r%u00e1pidasitio activo del CYPP450 y generar una forma%u00fanica de inhibici%u00f3n irreversible que tieneprofundas implicaciones cl%u00ednicas a nivel deinteracciones f%u00e1rmaco-f%u00e1rmaco,autoinhibici%u00f3n de la eliminaci%u00f3n hep%u00e1tica ofarmacocin%u00e9tica dependiente del tiempo y/ono lineal, entre otras. Desafortunadamente,el metabolismo oxidativo puede estar asociadocon la formaci%u00f3n de intermediarios y/ometabolitos inestables, reactivos, noselectivos y t%u00f3xicos; aparici%u00f3n de variabilidadentre pacientes debido a polimorfismosgen%u00e9ticos; y saturaci%u00f3n, inducci%u00f3n o inhibici%u00f3nde determinadas isoenzimas del CYP450, loque lleva a interacciones f%u00e1rmaco-f%u00e1rmacopotencialmente da%u00f1inas. Por ello, ladeuteraci%u00f3n de una mol%u00e9cula farmacol%u00f3gicapodr%u00eda reducir o evitar la bioactivaci%u00f3n en su%u201cpunto caliente%u201d, desviando el metabolismode estas v%u00edas aberrantes y reducir la formaci%u00f3nde metabolitos reactivos (11).No debe minusvalorarse la importancia de lapotencial utilidad de la deuteraci%u00f3n def%u00e1rmacos para soslayar los posibles efectosdelet%u00e9reos del metabolismo mediado porenzimas del sistema citocromo P450, ya quese estima que m%u00e1s de la mitad de los f%u00e1rmacoscomercializados son metabolizados porenzimas de la familia del citocromo P450 (12).Generalmente, la O-desalquilaci%u00f3n es lareacci%u00f3n m%u00e1s sensible a la sustituci%u00f3n dehidr%u00f3geno por deuterio, seguida de la Ndesalquilaci%u00f3n de amida y la oxidaci%u00f3n degrupos alquilo, mientras que la Ndesalquilaci%u00f3n de aminas es la menos sensible,y la hidroxilaci%u00f3n de anillos arom%u00e1ticospr%u00e1cticamente no se ve influenciada.As%u00ed pues, la sustituci%u00f3n de H por D, es unaestrategia particularmente perseguida por losdesarrolladores de f%u00e1rmacos para atenuar elmetabolismo mediado por CYP y soslayar susdesventajas inherentes. El efecto principal delcambio de H a D es la mejora del rendimientofarmacocin%u00e9tico, principalmente a nivel de lasemivida de eliminaci%u00f3n (t%u00bd), %u00e1rea bajo lacurva concentraci%u00f3n/tiempo (AUC) yconcentraci%u00f3n plasm%u00e1tica m%u00e1xima (Cmax). 456ANALESRANFwww.analesranf.comDeuterium in PharmacologySantiago Cu%u00e9llar Rodr%u00edguezAn. R. Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba4 (2024) %u00b7 pp. 449-470