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ANALESRANFwww.analesranf.comdeuterados, si bien no se les pudo atribuirninguna ventaja terap%u00e9utica, m%u00e1s all%u00e1 desentar registros de patente potencialmente%u00fatiles en el futuro y, ciertamente, esto es loque ocurri%u00f3 al verse como una forma desoslayar la patentabilidad de algunosf%u00e1rmacos. Sin embargo, cuando lainvestigaci%u00f3n cl%u00ednica orill%u00f3 en costes a laqu%u00edmica y a la precl%u00ednica, la motivaci%u00f3necon%u00f3mica pas%u00f3 %u2013 aparentemente %u2013 a unsegundo plano y el potencial valorfarmacol%u00f3gico de la deuteraci%u00f3n volvi%u00f3 acobrar un protagonismo creciente hasta llegara la actualidad.Dado que la deuteraci%u00f3n (sustituci%u00f3n de unoo m%u00e1s %u00e1tomos de H por D) puede afectar a lafarmacocin%u00e9tica de un buen n%u00famero def%u00e1rmacos que se metabolizan por v%u00edas queimplican la rotura del enlace C-H (C-D, en sucaso), podr%u00eda mejorar algunas limitaciones def%u00e1rmacos no deuterados (originales),reduciendo el metabolismo en sitios sensiblesde la mol%u00e9cula del f%u00e1rmaco, lo que se conocecomo %u201cpuntos blandos%u201d o %u201cpuntos calientes%u201d,optimizando las propiedades farmacocin%u00e9ticasdel compuesto, que podr%u00eda desembocar en unamenor o menos frecuente dosificaci%u00f3n y, loque es a%u00fan m%u00e1s importante, limitar o disminuirla formaci%u00f3n de metabolitos no selectivos delf%u00e1rmaco y, con ello, mejorar su selectividad osu perfil toxicol%u00f3gico; todo ello tambi%u00e9npodr%u00eda redundar en facilitar ensayos cl%u00ednicosm%u00e1s r%u00e1pidos, selectivos y econ%u00f3micos con laversi%u00f3n deuterada (10).Un aspecto farmacocin%u00e9tico en el que lasversiones deuteradas de f%u00e1rmacosterap%u00e9uticamente importantes puede serparticularmente relevante es de lametabolizaci%u00f3n a trav%u00e9s de isoenzimas delcitocromo P450 (CYP450), dado que laactivaci%u00f3n metab%u00f3lica de f%u00e1rmacos aelectr%u00f3filos qu%u00edmicamente reactivos por estasenzimas puede ser un evento iniciadormolecular clave que sustenta la lesi%u00f3nhep%u00e1tica inducida por f%u00e1rmacos (hepatopat%u00edaiatrog%u00e9nica). Adem%u00e1s, estos intermediariosl%u00e1biles pueden ser secuestrados dentro delde un %u00e1tomo de hidr%u00f3geno por deuterio, yaque representa un 100% de incremento enmasa, mientras que en la sustituci%u00f3n de 12Ccon 13C, la masa aumenta s%u00f3lo un 8%; as%u00ed, lavelocidad de una reacci%u00f3n que implique unenlace C-H es 6 a 10 veces mayor que lacorrespondiente a un enlace C-D, mientrasque una reacci%u00f3n de 12C es apenas 1,04 vecesm%u00e1s r%u00e1pida que la equivalente con 13C. En el caso del deuterio el efecto isot%u00f3picocin%u00e9tico (DKIE, deuterium kinetic isotopeeffect), se expresa como una relaci%u00f3n de lasconstantes de velocidad (kH/kD) y cuantomayor sea el valor de DKIE, m%u00e1s lenta ser%u00e1 lavelocidad de ruptura del enlace C%u2013D encomparaci%u00f3n con la de C%u2013H. Los DKIE puedenalcanzar valores significativos en algunos casosy podr%u00edan ralentizar la tasa de escisi%u00f3n deenlaces, con un profundo impacto en losprocesos qu%u00edmicos %u2013 puros o catalizados porenzimas %u2013 y, por lo tanto, pueden emplearsepara optimizar los perfiles de los f%u00e1rmacos endiferentes maneras. Sin embargo, en lamayor%u00eda de los casos, es muy dif%u00edcil o casiimposible sintetizar un compuestos 100%isot%u00f3picamente puros, lo cual planteaimportantes cuestiones sint%u00e9ticas, anal%u00edticas eincluso regulatorias (8,9). En resumen, en determinados casos laisotopolog%u00eda hidr%u00f3geno-deuterio puede serrelevante en t%u00e9rminos f%u00edsico-qu%u00edmicos y, porende, afectar al comportamientofarmacol%u00f3gico de los medicamentosdeuterados.4. OBJETIVOS FARMACOL%u00d3GICOS DE LAISOTOPOLOG%u00cdA HIDR%u00d3GENO-DEUTERIOCambiar unos algunos %u00e1tomos de hidr%u00f3genopor deuterio podr%u00eda ser una forma deralentizar la transformaci%u00f3n de un f%u00e1rmaco enel organismo; es decir, prolongar su presenciay, en consecuencia, aumentar la duraci%u00f3n desu efecto farmacol%u00f3gico (aunque tambi%u00e9n eltoxicol%u00f3gico, no hay que olvidarlo). La idea noes nueva, ya que hace m%u00e1s de sesenta a%u00f1osque se registraron patentes de f%u00e1rmacosDeuterio en Farmacolog%u00edaSantiago Cu%u00e9llar Rodr%u00edguez 455 An. R. Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba4 (2024) %u00b7 pp. 449-470