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ANALESRANFwww.analesranf.com4. LOS RECEPTORES DE QUIMIOQUINAS ADOPTANDISTINTAS CONFORMACIONES EN LA MEMBRANACELULAR.Los m%u00e9todos m%u00e1s tradicionales para el estudiode la funci%u00f3n de las quimioquinas (34,35) hangenerado una visi%u00f3n demasiado est%u00e1tica de lossistemas. Debemos recordar que el movimientocelular es un proceso din%u00e1mico que se realiza afavor de gradiente de concentraci%u00f3n de mol%u00e9culasquimioatrayentes y las c%u00e9lulas deben decidir enfracciones de segundo sobre la presencia dediferentes gradientes para continuar avanzando.Adem%u00e1s, es un proceso influido por muchosfactores de la propia c%u00e9lula y de su entorno. En laactualidad el uso de t%u00e9cnicas de microscop%u00eda%u00f3ptica avanzada nos proporciona una visi%u00f3n muchom%u00e1s din%u00e1mica que nos permite abordar y analizarcon otra perspectiva todos estos procesos (36). Porejemplo, la transferencia de energ%u00eda resonante(RET), basada en fluorescencia (FRET) o enluminiscencia (BRET), que tiene su fundamento enque una mol%u00e9cula (fluorescente o luminiscente)excitada ceda energ%u00eda a otra que se encuentrasuficientemente cerca siempre que puedaexcitarse con la longitud de onda de la energ%u00edaemitida por la primera, nos permite detectar yevaluar las interacciones prote%u00edna-prote%u00edna oprote%u00edna l%u00edpido en c%u00e9lulas vivas de maneradin%u00e1mica (37,38) (Figura 3A-C). Gracias a ello, hoysabemos que los receptores de quimioquinasadem%u00e1s de mon%u00f3meros forman d%u00edmeros en lamembrana celular; homod%u00edmeros si son complejosformados por el mismo receptor o heterod%u00edmerossi los complejos los forman receptores diferentes(39). Algunos autores han indicado que estoscomplejos se forman durante la s%u00edntesis ymaduraci%u00f3n de los receptores en el aparato deGolgi y as%u00ed alcanzan la membrana celular (40).Gracias a estas tecnolog%u00edas de imagen sabemostambi%u00e9n que las conformaciones de estosreceptores no son est%u00e1ticas, sino muy din%u00e1micas,modul%u00e1ndose por la presencia de los ligandos y laexpresi%u00f3n de los propios receptores (41). Esteconcepto din%u00e1mico concuerda con el modelo queexplica la funci%u00f3n de los GPCRs, seg%u00fan el cual lasconformaciones del receptor sin ligando est%u00e1n enequilibrio entre estados activos e inactivos y quees la uni%u00f3n del ligando quien estabiliza unaconformaci%u00f3n activa, desplazando el equilibrio(42,43). Los d%u00edmeros de receptores deTomando como ejemplo la uni%u00f3n de CXCL12 a sureceptor CXCR4, se ha propuesto que la uni%u00f3n delligando sigue un modelo en dos pasos (28,29).Primero se produce la interacci%u00f3n del cuerpocentral de la quimioquina con el N-terminal deCXCR4, es el %u201cChemokine Recognition Site 1%u201d (30)(CRS1). Esta interacci%u00f3n hace que el ligando seposicione en una orientaci%u00f3n %u00f3ptima sobre elreceptor y permite que su regi%u00f3n N-terminalpenetre profundamente en el receptor y se una ala regi%u00f3n CRS2, %u201cChemokine Recognition Site 2%u201d.Este CRS2 se localiza en el interior del barril queforman las siete a-h%u00e9lices transmembranasincluidas en la bicapa lip%u00eddica. La estructura de laquimioquina puede variar si hablamos demon%u00f3meros o de d%u00edmeros de ligando y tambi%u00e9ndepende de la concentraci%u00f3n de ligando en elmedio. Adem%u00e1s, se han descrito d%u00edmeros nodisociables de CXCL12 que se unen a CXCR4,inducen la movilizaci%u00f3n de Ca2+, pero no medianla migraci%u00f3n celular in vitro (31), lo que sugierefunciones espec%u00edficas de los ligandos asociadas ala estabilizaci%u00f3n de distintas conformaciones delreceptor. En todo caso, la uni%u00f3n del ligando a losreceptores promueve cambios conformacionalesen los dominios transmembrana de estos, que sontransmitidos por una cadena de residuos%u201cse%u00f1alizadores%u201d presentes a lo largo de las ah%u00e9lices transmembrana (30) y cuya funci%u00f3n esconectar los cambios conformacionales iniciadospor la uni%u00f3n del ligando con la uni%u00f3n y activaci%u00f3nde mol%u00e9culas se%u00f1alizadoras, como la prote%u00edna G,con los bucles intracelulares y regi%u00f3n C-terminaldel receptor.La mayor%u00eda de las quimioquinas, son de car%u00e1cterb%u00e1sico, lo que explica que se unan tanto a losdominios extracelulares de los receptores, como aglucosaminoglicanos (GAGs) presentes en lasuperficie del endotelio (32). De hecho, los GAGsact%u00faan a modo de mol%u00e9culas presentadoras, yaque poseen un elevado n%u00famero de residuos %u00e1cidos.La interacci%u00f3n quimioquina-GAGs, facilita laretenci%u00f3n de las quimioquinas en la superficiecelular y adem%u00e1s produce el efecto de aumentarsu concentraci%u00f3n local, de manera que, porejemplo, permanezcan asociadas en presencia decorrientes provocadas por el flujo sangu%u00edneo en loscapilares, facilitando de ese modo sureconocimiento por los leucocitos (33).Oligomerizaci%u00f3n de receptores de quimioquinasMario Mellado 317 An. R. Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 3 (2024) %u00b7 pp. 311-328