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desencadena, fundamentalmente, para limitar unposible da%u00f1o en el sistema nervioso central (19). Sinembargo, si se cronifica puede contribuir a dicho da%u00f1oy a la neurodegeneraci%u00f3n que se observa en m%u00faltiplespatolog%u00edas caracterizadas por un estado deneuroinflamaci%u00f3n cr%u00f3nico, aunque esta sea de bajaintensidad. Dado que la pleiotrofina se encuentrasobre-expresada en el cerebro en este tipo depatolog%u00edas, desde enfermedades neurodegenerativashasta la adicci%u00f3n a diferentes drogas, pretendimosestudiar si PTN regula la respuesta neuroinflamatoria adistintos est%u00edmulos. En estudios llevados a cabo principalmente por laentonces doctoranda Rosal%u00eda Fern%u00e1ndez, demostramospor primera vez que la sobreexpresi%u00f3n cerebral de PTNpotencia la respuesta neuroinflamatoria en un modelode endotoxemia inducida por la administraci%u00f3n dellipopolisac%u00e1rido, LPS. En dichos estudios, los ratonescon sobreexpresi%u00f3n transg%u00e9nica de PTN en cerebropresentaron una mayor respuesta microglial tras laadministraci%u00f3n de LPS y un aumento significativamentemayor de citoquinas proinflamatorias en el cerebro(20). Otra situaci%u00f3n patol%u00f3gica en la que se observa unaneuroinflamaci%u00f3n cr%u00f3nica de baja intensidad, que hasido relacionada con una mayor susceptibilidad adesarrollar procesos neurodegenerativos, es els%u00edndrome metab%u00f3lico. Para abordar el posible papel dePTN en este contexto, comenzamos hace m%u00e1s de 10a%u00f1os una colaboraci%u00f3n con el grupo de la Dra. M%u00aa delPilar Ramos de la Facultad de Farmacia de laUniversidad San Pablo CEU. Entre otros, estacolaboraci%u00f3n ha llevado al hito de describir el papelmodulador del eje PTN/RPTP%u03b2/%u03b6 en la resistencia a lainsulina y el metabolismo energ%u00e9tico (21). En esta l%u00ednea, recientemente, hemos utilizado unmodelo de obesidad inducida por dieta paradesencadenar un s%u00edndrome metab%u00f3lico en ratones ypoder estudiar su implicaci%u00f3n en procesosneurodegenerativos en cerebro. Los experimentosllevados a cabo en gran parte por el doctorando H%u00e9ctorCa%u00f1eque en los ratones knockout de PTN rindieronresultados importantes. Mientras que los ratonesnormales desarrollaron una potente respuestaneuroinflamatoria a la dieta rica en grasa, as%u00ed comoalteraciones en marcadores clave de la biog%u00e9nesismitocondrial, los ratones knockout de PTN,sorprendentemente, no presentaron ning%u00fan signo deestos efectos da%u00f1inos de la dieta rica en grasa en elcerebro (22). Estos estudios, junto a otros muchosprevios, nos llevaron a describir el eje PTN/RPTP%u03b2/%u03b6como un nuevo regulador de la neuroinflamaci%u00f3nindependientemente del contexto patol%u00f3gico o elest%u00edmulo que la desencadena. Precisamente, las respuestas neuroinmunes jueganun papel muy importante en el consumo cr%u00f3nico deANALESRANFwww.analesranf.comtratamiento concomitante con My10 y alcohol pudimosobservar que se bloqueaba ese incremento de lafosforilaci%u00f3n de ALK que cada uno de estos tratamientospor separado era capaz de propiciar (16). Estosresultados nos llevaron a hipotetizar que el tratamientosimultaneo con My10 y alcohol produce tal incrementode fosforilaci%u00f3n y activaci%u00f3n de ALK que conlleva suinternalizaci%u00f3n en neuronas y su destrucci%u00f3n comomecanismo compensatorio, lo que contribuir%u00eda al efectobeneficioso de My10 sobre el consumo de alcohol y losefectos reforzadores de esta droga. Dados los prometedores resultados obtenidos conMy10, probamos su posible eficacia para reducir losefectos reforzadores del alcohol en ratones knockoutde pleiotrofina, que constituyen un modelo gen%u00e9tico demayor vulnerabilidad a los efectos comportamentalesdel alcohol. En estos estudios, demostramos que elcompuesto My10 tambi%u00e9n es capaz de rescatar a estosratones de los exacerbados efectos reforzadores delalcohol que experimentan (17).Un paso fundamental en el desarrollo precl%u00ednico def%u00e1rmacos es demostrar que el compuesto de inter%u00e9s eseficaz en distintas especies. Por ello, en colaboraci%u00f3ncon el grupo del Dr. Jos%u00e9 Antonio L%u00f3pez Moreno en laUniversidad Complutense de Madrid, evaluamos laeficacia de My10 en ratas y en un modelo diferente deconsumo por atrac%u00f3n que incorporaba la conductaoperante de estos animales. En este modelo, la ratatiene que accionar una palanca para autoadministrarsealcohol, lo cual permite evaluar los efectosfarmacol%u00f3gicos de los compuestos no s%u00f3lo sobre elconsumo de alcohol sino sobre la compulsi%u00f3ncaracter%u00edstica del consumo descontrolado. En estosestudios, demostramos que los efectos de My10 cruzanespecies, ya que este compuesto tambi%u00e9n logr%u00f3disminuir el consumo de alcohol en sesiones de atrac%u00f3n(18), un efecto que adem%u00e1s se vio m%u00e1s claramente traslas administraciones repetidas del compuesto, lo quesugiere su potencial en tratamientos cr%u00f3nicos.3. PlEiotRoFiNA, UN NUEvo FActoRModUlAdoR dE lA NEURoiNFlAMAci%u00f3NAunque hasta ahora me he centrado hasta el momentoen la importancia del eje PTN/RPTP%u03b2/%u03b6 en lamodulaci%u00f3n de los efectos conductuales de laanfetamina y el alcohol, y de los efectos neurot%u00f3xicosde la anfetamina, me gustar%u00eda mencionar otra l%u00ednea deinvestigaci%u00f3n que llevamos a cabo en nuestro grupo porsu importante relaci%u00f3n con los trabajos que resumir%u00e9 acontinuaci%u00f3n. Esta l%u00ednea consiste en el estudio de la v%u00edade se%u00f1alizaci%u00f3n de la pleiotrofina como reguladora dela respuesta neuroinmune en procesos fisiol%u00f3gicos ypatol%u00f3gicos. La neuroinflamaci%u00f3n es un proceso caracterizado porla activaci%u00f3n de c%u00e9lulas microgliales y astrocitos que seAdicciones y enfermedades neurodegenerativas: Dianas comunes en la b%u00fasqueda de nuevas terapiasGonzalo Herrad%u00f3n 101 An. R. Acad. Farm.vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 97-106