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individuo que la consume y a otros, especialmente ensu entorno. Para que se hagan una idea, la puntuaci%u00f3nglobal del da%u00f1o que causa el alcohol al propioconsumidor y a otros fue de 72 puntos, mientras que lapuntuaci%u00f3n alcanzada por la hero%u00edna y el crack decoca%u00edna, segunda y tercera drogas m%u00e1s da%u00f1inas, fue de55 y 54 puntos respectivamente (7).Al comienzo de nuestros estudios con el alcohol, loprimero que nos planteamos fue si la pleiotrofina sesobre-expresa en el cerebro tras su consumo, al igualque ocurr%u00eda con las anfetaminas. Comprobamos que una%u00fanica dosis moderada de alcohol, reforzadora, pero nosedante, ya produc%u00eda una sobreexpresi%u00f3n significativade la pleiotrofina en la corteza prefrontal de ratones(8). A continuaci%u00f3n, dise%u00f1amos una serie de estudiospara determinar el posible papel modulador de la PTNen los efectos inducidos por el alcohol en el cerebro ynos planteamos una importante cuesti%u00f3n: %u00bfSe sobreexpresa esta prote%u00edna %u00fanicamente como mecanismo dedefensa por sus efectos neuroprotectores o es tambi%u00e9ncapaz de modular los efectos conductuales de estadroga?Para dar respuesta a esta pregunta, utilizamos dosmodelos de ratones modificados gen%u00e9ticamente: elrat%u00f3n knockout de PTN y el rat%u00f3n con sobreexpresi%u00f3ntransg%u00e9nica de esta citoquina en cerebro, quecaracterizamos junto a un consorcio de Universidadesy empresas gracias a la consecuci%u00f3n de un ProyectoCENIT. En estos estudios, llevados a cabo en gran partepor la entonces doctoranda Marta vicente, utilizamosel modelo de condicionamiento preferencial al sitiousando una caja de dos compartimentos. En estemodelo, el rat%u00f3n recibe una administraci%u00f3n de la drogay es confinado en el compartimento blanco durante unbreve periodo de tiempo, lo cual le permite asociar losefectos de la droga con ese entorno. Se llevan a cabotres sesiones de este condicionamiento en tres d%u00edasconsecutivos. Al d%u00eda siguiente del %u00faltimocondicionamiento, sin recibir la administraci%u00f3n de ladroga, se permite explorar libremente al animal y seregistra el tiempo que permanece en cadacompartimento. El incremento del tiempo de estanciaen el compartimento asociado a la droga respecto a laestancia basal que se mide antes del proceso decondicionamiento se relaciona con el potencial deabuso de una sustancia y sus efectos reforzadores. Conestos ensayos, demostramos por primera vez que elrat%u00f3n knockout de PTN es m%u00e1s vulnerable a los efectosreforzadores del alcohol que los ratones control. Dehecho, una dosis de alcohol que no llega a serreforzante en ratones, 1 g/kg, caus%u00f3 uncondicionamiento muy significativo en los ratonesknockout de PTN, sin llegar a tener ning%u00fan efecto enlos ratones control (8). Adem%u00e1s, nos result%u00f3 muysorprendente comprobar que el rat%u00f3n consobreexpresi%u00f3n de PTN en cerebro era incapaz deANALESRANFwww.analesranf.comknockout que en los ratones normales (4). Encolaboraci%u00f3n con la Dra. Rosario Moratalla, fue a%u00fan m%u00e1simportante descubrir que la anfetamina s%u00ed produc%u00eda undescenso del n%u00famero de neuronas dopamin%u00e9rgicas en lasustancia negra en el rat%u00f3n knockout de pleiotrofina,mientras que no afectaba a dicha regi%u00f3n cerebral en losratones normales (4), lo cual demostr%u00f3 que la PTN eraun factor importante para la protecci%u00f3n contra el da%u00f1odopamin%u00e9rgico producido por anfetamina y nos llev%u00f3 asugerir que defectos en la v%u00eda de se%u00f1alizaci%u00f3n de la PTNpodr%u00edan contribuir al desarrollo de la enfermedad deParkinson en pacientes consumidores de este tipo desustancias (5).A pesar de todas las evidencias acumuladas enmodelos de roedores por nuestro grupo y muchos otroscomo los ya mencionados, no se les prest%u00f3 la debidaatenci%u00f3n a estos trabajos con la excusa habitual de lapoca traslaci%u00f3n de los modelos animales a lo que puedeocurrir en humanos consumidores de anfetaminas. Sinembargo, en el a%u00f1o 2012, Callaghan y colaboradores (6)publicaron un estudio muy robusto con m%u00e1s de 40.000pacientes, en el cual describ%u00edan que los pacientesabusadores de metanfetamina ten%u00edan m%u00e1s del doble deriesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson quelos pacientes control o que los pacientes que abusabande coca%u00edna, una sustancia menos neurot%u00f3xica. En 2015,Curtin y colaboradores, en otro estudio llevado a caboen Utah con m%u00e1s de 3000 pacientes, describieron quelos hombres que abusan de anfetaminas tienen el doblede riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson,mientras que las mujeres tienen 7 veces m%u00e1s riesgo dedesarrollar esta enfermedad que sus respectivoscontroles.En conjunto, nuestros resultados en modelosanimales eran tan claros que nos llevaron a la idea dela potenciaci%u00f3n farmacol%u00f3gica de la v%u00eda de se%u00f1alizaci%u00f3nde la PTN como estrategia neuroprotectora no s%u00f3lo enpacientes con trastornos adictivos, sino enenfermedades neurodegenerativas de diverso origen.Sin embargo, fue una idea que tardamos todav%u00eda unosa%u00f1os en explorar ya que el estado del consumo desustancias en la poblaci%u00f3n espa%u00f1ola nos llev%u00f3 a abordarel problema m%u00e1s acuciante que constitu%u00eda el trastornopor uso de alcohol y, especialmente, los efectos delconsumo de esta droga durante la adolescencia.2.2. AlcoholDiversos trabajos del grupo del profesor David Nutt,fueron pioneros en definir un an%u00e1lisis multicriteriofiable para clasificar las drogas de abuso seg%u00fan el da%u00f1oglobal que infligen (7). Este art%u00edculo seminal publicadoen 2010 en The Lancet, puso de manifiesto que elalcohol es la droga m%u00e1s da%u00f1ina que existe si tenemosen cuenta todo el espectro de da%u00f1os f%u00edsicos,psicol%u00f3gicos y sociales que una droga puede causar alAdicciones y enfermedades neurodegenerativas:Dianas comunes en la b%u00fasqueda de nuevas terapiasGonzalo Herrad%u00f3n 99 An. R.Acad. Farm.vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 97-106