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100ANALESRANFwww.analesranf.comAddictions and neurodegenerative diseases: Common targetsin the search for new therapiesGonzalo Herrad%u00f3nAn. R. Acad. Farm.vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 97-106desarrollar con una dosis reforzante de alcohol, 2 g/kg,el condicionamiento preferencial al sitio quecaracteriza a las drogas de abuso (8). Estos resultados,unidos a los ya comentados con anfetamina, nosllevaron a hipotetizar que la PTN se sobre-expresa encerebro tras la administraci%u00f3n de drogas de abuso comola anfetamina y el alcohol no s%u00f3lo para conferirneuroprotecci%u00f3n contra los efectos neurot%u00f3xicos de lasdrogas, sino para modular los efectoscomportamentales de las mismas. En este sentido, enun estudio de condicionamiento preferencial al sitio conanfetamina, pudimos fundamentar a%u00fan m%u00e1s estahip%u00f3tesis al comprobar que cinco d%u00edas despu%u00e9s del%u00faltimo condicionamiento con anfetamina el rat%u00f3nknockout de PTN segu%u00eda sin extinguir la conducta deb%u00fasqueda de esta droga, mientras que los ratonescontrol ya hab%u00edan comenzado la extinci%u00f3n delcondicionamiento (9).Ahora s%u00ed, con todas estas evidencias, resultabainaplazable embarcarnos en la investigaci%u00f3n de lapotenciaci%u00f3n farmacol%u00f3gica de la v%u00eda de se%u00f1alizaci%u00f3n dela pleiotrofina como posible nueva estrategiaterap%u00e9utica en el tratamiento de adicciones y en laprevenci%u00f3n de las secuelas del consumo de drogas en elsistema nervioso central. Para el desarrollo de estainvestigaci%u00f3n, obtuvimos en 2015 nuestro primerproyecto del Plan Nacional Sobre Drogas del Ministeriode Sanidad, y comenzamos una fruct%u00edfera colaboraci%u00f3ncon el grupo de la Dra. beatriz de Pascual-Teresa paraponer en marcha un programa de dise%u00f1o racional denuevos f%u00e1rmacos basado en el mecanismo de acci%u00f3n dela pleiotrofina, tomando como diana su receptor, elReceptor Prote%u00edn Tiros%u00edn Fosfatasa %u03b2/%u03b6, al que mereferir%u00e9 a partir de ahora con su acr%u00f3nimo RPTP%u03b2/%u03b6.2.2.1. RPtP%u03b2/%u03b6 como diana en el trastorno poruso de alcoholEl Dr. Thomas Deuel hab%u00eda descrito unos a%u00f1os antes quela pleiotrofina era un ligando inhibidor end%u00f3geno deRPTP%u03b2/%u03b6 (10) . Este receptor pertenece a la familia dereceptores transmembrana con actividad fosfatasa ensu dominio intracelular D1. Es importante se%u00f1alar queRPTP%u03b2/%u03b6 se encuentra principalmente expresado en elsistema nervioso central en %u00e1reas importantes en elcircuito de recompensa y el consumo de alcohol, comola corteza prefrontal o la am%u00edgdala (11).Pleiotrofina, al unirse a este receptor, induce sudimerizaci%u00f3n inactivando su actividad fosfatasa, ydando como resultado el incremento en los niveles defosforilaci%u00f3n de los sustratos de este receptor (10). Dosde los sustratos que describimos en el laboratorio delDr. Deuel fueron la quinasa Fyn (12) y la quinasa dellinfoma anapl%u00e1sico ALK (13), ambas de gran relevanciaen el contexto de nuestro trabajo actual ya que losgrupos de la Dra. Dorit Ron en la Universidad deCalifornia San Francisco y de la Dra. Amy Lasek en laUniversidad de Illinois en Chicago han demostrado suimportancia en la regulaci%u00f3n del consumo de alcohol ylos efectos adictivos de esta droga.Con todo ello, comenzamos el programa dedesarrollo de compuestos inhibidores de RPTP%u03b2/%u03b6 conpotencial farmacol%u00f3gico con el fin de reproducir lasacciones de PTN en el sistema nervioso central. Alcomienzo del proyecto, el 4-trifluorometilsulfonilbencil4-trifluorometilsulfonilfenil %u00e9ter era el %u00fanico inhibidorde RPTP%u03b2/%u03b6 descrito, aunque con un bajo grado deselectividad por esta fosfatasa (14). Por ello,seleccionamos este compuesto para llevar a cabo sus%u00edntesis, y la de an%u00e1logos estructurales dise%u00f1adosutilizando t%u00e9cnicas computacionales para mejorar supotencia y selectividad. Llevamos a cabo el dise%u00f1o, las%u00edntesis y la evaluaci%u00f3n biol%u00f3gica de 20 compuestosinhibidores de RPTP%u03b2/%u03b6. Entre ellos, se eligi%u00f3 My10como el compuesto de mayor inter%u00e9s, bas%u00e1ndonos encriterios de potencia y selectividad tras todas laspruebas realizadas, as%u00ed como su capacidad para cruzarla barrera hematoencef%u00e1lica (bHE). Mediante docking,t%u00e9cnica de modelado de complejos ligando-receptor,estudiamos su modo de uni%u00f3n a RPTP%u03b2/%u03b6 (15). Elcompuesto My10 se une al dominio activo intracelularcon actividad fosfatasa, de tal manera que bloquea elacceso de los sustratos para su defosforilaci%u00f3n.Estudiamos los efectos de My10 en ensayos in vivo enmodelos animales de consumo de alcohol por atrac%u00f3n(binge drinking), entre otros. Para esta tarea, iniciamosuna colaboraci%u00f3n financiada por el Plan Nacional SobreDrogas y el National Institute on Drug Abuse del NIH conel grupo de la Dra. Amy Lasek en la Universidad deIllinois en Chicago. Utilizamos el modelo denominadoDrinking in the Dark (DID), en el cual los animalespueden elegir beber de una botella con alcohol al 20%o de una botella de agua, durante un corto periodo detiempo en horario nocturno, cuando los animales est%u00e1nm%u00e1s activos. Con este modelo, pudimos demostrar queMy10 reduc%u00eda significativamente el consumo de alcoholen ratones adultos y su preferencia por la botella dealcohol en lugar de la de agua (16). En experimentos decondicionamiento preferencial al sitio similares aaquellos que he mencionado anteriormente, pudimosdemostrar que el tratamiento con My10 bloquea losefectos reforzadores del alcohol (16).Utilizando cultivos celulares de neuronasdopamin%u00e9rgicas, estudiamos el mecanismo molecularque subyace a estos efectos de My10. Comprobamos loque ya hab%u00edan descrito otros autores, que el alcoholproduce un aumento de la fosforilaci%u00f3n en tirosinas deALK que conllevan su activaci%u00f3n, la cual se sabe quecontribuye a un mayor consumo de alcohol. Eltratamiento %u00fanico con My10 tambi%u00e9n caus%u00f3 esteincremento en la fosforilaci%u00f3n de ALK en neuronasdopamin%u00e9rgicas. Sin embargo, cuando se realiz%u00f3 el