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ANALES 5. PÉPTIDOS ANABÓLICOS DERIVADOS DE LA PTHRP PARA
RANF ESTIMULAR LA REGENERACIÓN ÓSEA
www.analesranf.com Las acciones osteogénicas que confieren a la PTHrP sus re-
giones N- y C-terminal configuran el interés de explorar su potencial
PTHR1 unida a proteínas G (RG) induce respuestas de corta dura- aplicación para aumentar la regeneración ósea. Un modelo experi-
ción. Esto favorecería su acción preferentemente anabólica (26,27). mental bien caracterizado en este sentido lo constituye la ablación
Por otra parte, las acciones osteogénicas de la PTHrP no parecen medular en roedores (35). Utilizando este modelo en ratones osteo-
estar restringidas a su estructura N-terminal. Así, un equipo de in- poróticos, por tratamiento con el glucocorticoide metilprednisolona o
vestigadores australianos y de Nueva Zelanda demostraron una po- estreptozotozina para inducir diabetes, demostramos que la admi-
tente y eficaz acción antiresortiva del fragmento 107-139 de la nistración secuencial (cada 2 días) de PTHrP (1-36) o PTHrP (107-
PTHrP (observada incluso a dosis <pM) tanto in vitro como in vivo 139) durante la fase de reparación ósea tras la ablación medular en
en roedores (28). Además, este fragmento mostró su capacidad para la tibia incrementó la regeneración ósea de modo similar (32, 33,
estimular el crecimiento de osteoblastos aislados de calotas fetales 36).
de rata (29). Una observación interesante en estos estudios fue que
ambas acciones de la PTHrP (107-139) fueron reproducidas por el Coherente con estos hallazgos, nuestro grupo en colabora-
pentapéptido de secuencia 107-111 (TRSAW), que denominaron os- ción con el grupo de la Prof. Vallet-Regí ha demostrado que la oste-
teostatina. Más recientemente, un grupo pionero en la manipulación ostatina confiere propiedades osteogénicas a distintos biomateriales
del gen de la PTHrP en ratones en la Universidad McGill de Mon- cerámicos (37). Así, inicialmente observamos in vitro en células
tréal, produjo ratones homozigotos que expresan la forma truncada MC3T3-E1 en cultivo como su exposición a la biocerámica mesoporosa
1-84 de la PTHrP por supresión de su cola C-terminal. Estos ani- de sílice SBA-15 impregnada con osteostatina aumentaba la osteo-
males mostraron un envejecimiento prematuro asociado a senes- genicidad de la biocerámica (38). Más adelante, utilizando un modelo
cencia generalizada, con una capacidad proliferativa disminuída y de defecto cavitario (que no regenera por sí solo) en la epífisis femoral
aumento de apoptosis celular en el tejido óseo conducente al des- de conejos sanos u osteoporóticos, demostramos que el implante de
arrollo de osteoporosis por déficit de formación ósea (30). Estos re- SBA-15 con osteostatina indujo propiedades osteoconductoras y os-
sultados indican la relevancia de la región C-terminal de la PTHrP teoinductoras, favoreciendo la infiltración de osteoprogenitores y la
como un modulador importante del remodelado óseo. formación de nuevo hueso, a las 4-8 semanas del implante en los ani-
males sanos (39) y más precozmente (a 2 semanas) en los osteopo-
Teniendo en cuenta estos hallazgos, nos propusimos eva- róticos (40). Estos hallazgos fueron corroborados posteriormente
luar en nuestro laboratorio la eficacia del fragmento C-terminal usando una espuma polimérica de gelatina-glutaraldehído-hidroxia-
PTHrP (107–139) en modelos experimentales de osteoporosis. En- patita biodegradable como implante en un modelo no cavitario rea-
contramos en primer lugar que este fragmento, administrado por lizado por rotura transcortical en la tibia de rata. En este modelo, la
inyección subcutánea de manera intermitente en ratones ovariec- impregnación de osteostatina en el implante aceleró la regeneración
tomizados durante 4-8 semanas, aumentó la masa ósea y mejoró ósea, observándose la completa reparación del daño ósea a las 4 se-
significativamente la estructura trabecular en la metáfisis femoral manas (41).
deteriorada por la ovariectomía; de modo similar o superior a la
PTHrP (1-36) administrada de modo similar en estos animales (31). Más recientemente, nos propusimos evaluar y comparar la
Además, estos efectos de ambos péptidos de la PTHrP se producían eficacia del fragmento N-terminal de la PTHrP con la de la osteosta-
sin aumentos del componente resortivo del remodelado óseo (in- tina en esta gelatina polimérica como implante en un defecto similar
dicado por el análisis de marcadores de remodelado). Los efectos al descrito en la tibia de ratas viejas (20 meses de edad) con o sin dia-
osteogénicos de esta pauta de administración de ambos fragmentos betes inducida por inyección de estreptozotozina al nacer. Observamos
de la PTHrP fueron también puestos en evidencia en un modelo de un incremento del potencial osteoregenerador similar con ambos pép-
diabetes tipo 1 por inyección de estreptozotozina en ratones que tidos de la PTHrP en ambos tipos de animales osteopénicos (42). En
presentan una osteoporosis similar a la involutiva con bajo remo- estudios aún más recientes, en colaboración con el Dr. A. Salinas, un
delado. En este modelo, el tratamiento con ambos péptidos de la experto en biovidrios en el grupo de la Prof. Vallet-Regí, hemos aña-
PTHrP restableció en parte la capacidad de formar nódulos mine- dido la osteostatina a un biovidrio mesoporoso (SiO2 80 %-CaO 15
ralizados a partir de los osteoprogenitores en la médula ósea de %-P2O5 5 % + ZnO 4%) configurado en forma de andamio tridi-
los ratones diabéticos (32, 33). Además, en un estudio más reciente mensional. Observamos que la presencia de la osteostatina en el ma-
demostramos la capacidad antioxidante de la PTHrP (107-139) -y terial cerámico aumenta su capacidad para promover el crecimiento
de la osteostatina- en una línea celular osteoblástica bien caracte- de células mesenquimales humanas (obtenidas de Lonza) (43).
rizada (MC3T3-E1) y en osteoblastos humanos en cultivo primario
(34).
Uso de péptidos derivados de la proteína relacionada con la
439parathormona para aumentar la formación y la regeneración ósea
Pedro Esbrit Argüelles
An. Real Acad. Farm.Vol. 87. nº 4 (2021) · pp. 433-443
